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Bedeutung zellulärer Tight-junction-Komplexe bei der Entwicklung einer periprothetischen Leckage bei stimmprothetischer Versorgung

Importance of cellular tight junction complexes in the development of periprosthetic leakage after prosthetic voice rehabilitation

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Zusammenfassung

Hintergrund

Die Verwendung von Stimmprothesen zur Stimmrehabilitation nach Laryngektomie hat sich in den letzten 20 Jahren aufgrund der einfachen Operationstechnik und der geringen Komplikationsrate, verbunden mit einem ausgezeichneten Rehabilitationserfolg, zur Methode der Wahl entwickelt. Allerdings kommt es bei 20–30 % der Patienten innerhalb von 1−4 Jahren nach Shuntanlage zu einer Stimmfistelerweiterung mit periprothetischer Leckage. Aktuelle Studien zeigen, dass ein hoher gastroösophagealer Reflux ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung dieser Symptomatik ist, er führt zu ausgeprägten Entzündungsreaktionen und Störungen auf Ebene der interzellulären Adhäsion im Sinne einer epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT).

Patienten und Methoden

Bei 44 laryngektomierten Patienten erfolgte eine 24-h-pH-Metrie sowie eine Probenentnahme aus dem Ösophagus und der Stimmfistel. Mittels immunhistochemischer Verfahren wurde die membranöse und zytoplasmatische Konzentration der interzellulären Bindungsproteine E-Cadherin sowie β-Catenin gemessen und mit den Ergebnissen der Refluxmessung und der Schwere der Fistelkomplikationen vor und nach medikamentöser Antirefluxtherapie korreliert.

Ergebnisse

In Abhängigkeit vom Entzündungsgrad der Schleimhaut im Bereich der erweiterten Stimmfisteln zeigte sich eine Verminderung des membrangebundenen E-Cadherin und β-Catenin sowie eine signifikante Zunahme des zytoplasmatischen E-Cadherin und β-Catenin. Unter einer medikamentösen Antirefluxtherapie zeigte sich bei Patienten mit gutem klinischen Ansprechen und einer Verbesserung der Leckageproblematik ein Anstieg des membranösen E-Cadherin, während bei Patienten, die nicht auf die PPI(Protonenpumpeninhibitor)-Therapie ansprachen, ein weiterer Verlust von membranösem E-Cadherin zu verzeichnen war.

Schlussfolgerung

Die Daten weisen auf eine zentrale Rolle der EMT in der Entwicklung der periprothetischen Leckage nach stimmprothetischer Versorgung hin. Patienten mit periprothetischer Leckage zeigten eine EMT von E-Cadherin und β-Catenin sowie eine Hochregulation der Vimentinexpression. Bei Patienten mit nur geringer oder keiner Leckage ist eine Umkehr der EMT durch eine aggressive Antirefluxtherapie möglich. Bei Patienten, die unter Refluxtherapie keine Verkleinerung der Fistel zeigten, ist keine Umkehr des EMT nachweisbar: eine Beobachtung, die zum Verständnis therapieresistenter Stimmfistelerweiterungen beiträgt.

Abstract

Background

The use of voice prostheses is currently the gold standard in voice rehabilitation after total laryngectomy. This method combines low complication rates and excellent rehabilitation results; however, approximately 30 % of patients show periprosthetic leakage or severe fistula enlargement after laryngectomy and prosthetic voice restoration within the first 4 years. The development of this enlargement is controversially discussed in the literature but recently published studies have shown that high esophageal reflux plays a key role in this process, which leads to an inflammatory reaction and disturbs the intercellular tight junctions in the sense of an epithelial mesenchymal transition (EMT).

Material and methods

A total of 44 patients underwent 24 h pH monitoring, a sample biopsy from the region of the fistula and a subsequent biomolecular examination for intracellular junction proteins as well as a correlation between the severity of reflux and tracheoesophageal fistula problems before and after antireflux therapy with proton pump inhibitors (PPI).

Results

Immunohistochemical staining revealed decreases in membrane E-cadherin and β-catenin and a significant increase in the cytoplasmic fraction, depending on the severity of inflammation in the fistula tissue. In patients with an improvement of clinical fistula problems under oral PPI treatment an increase of membrane E-cadherin could be shown, whereas patients with persisting fistula enlargement demonstrated a further decrease of E-cadherin.

Conclusion

The data indicate a central role of EMT in the development of fistula enlargement after total laryngectomy. Patients with periprosthetic leakage showed a loss of membrane bound E-cadherin and β-catenin with an up-regulation of vimentin expression. In patients with mild or no leakage problems EMT could be resolved by aggressive antireflux treatment, whereas patients without any effect of PPI treatment on the fistula showed no reversal of EMT. These data contribute to the understanding of treatment resistant fistula enlargement after total laryngectomy.

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Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. K. Lorenz, K. Kraft, F. Graf, C. Pröpper und K. Steinestel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

Author information

Authors and Affiliations

  1. Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf-Hals-Chirurgie, Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg 40, 89081, Ulm, Deutschland

    K.J. Lorenz

  2. Abteilung für Pathologie, Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Ulm, Deutschland

    K. Kraft

  3. Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Ulm, Ulm, Deutschland

    F. Graf & C. Pröpper

  4. Institut für Strahlenbiologie der Bundeswehr, München, Deutschland

    K. Steinestel

Authors
  1. K.J. Lorenz
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  2. K. Kraft
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  3. F. Graf
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  4. C. Pröpper
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  5. K. Steinestel
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Corresponding author

Correspondence to K.J. Lorenz.

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Ergebnisse dieser Arbeit wurden in Auszügen auf der 83. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie in Freiburg vorgestellt.

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Lorenz, K., Kraft, K., Graf, F. et al. Bedeutung zellulärer Tight-junction-Komplexe bei der Entwicklung einer periprothetischen Leckage bei stimmprothetischer Versorgung. HNO 63, 171–181 (2015). https://doi.org/10.1007/s00106-014-2951-0

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