Application of organ tolerance dose-constraints in clinical studies in radiation oncology

Abstract

In modern radiation oncology, tolerance dose-constraints for organs at risk (OAR) must be considered for treatment planning, but particularly in order to design clinical studies. Tolerance dose tables, however, only address one aspect of the therapeutic ratio of any clinical study, i.e., the limitation of adverse events, but not the desired potential improvement in the tumor effect of a novel treatment strategy. A sensible application of “tolerance doses” in a clinical situation requires consideration of various critical aspects addressed here: definition of tolerance dose, specification of an endpoint/symptom, consideration of radiation quality and irradiation protocol, exposed volume and dose distribution, and patient-related factors of radiosensitivity.

The currently most comprehensive estimates of OAR radiation tolerance are in the QUANTEC compilations (2010). However, these tolerance dose values must only be regarded as a rough orientation and cannot answer the relevant question for the patients, i.e., if the study can achieve a therapeutic advantage; this can obviously be answered only by the final scientific analysis of the study results. Despite all limitations, the design of clinical studies should currently refer to the QUANTEC values for appreciation of the risk of complications, if needed supplemented by one’s own data or further information from the literature.

The implementation of a consensus on the safety interests of the patients and on an application and approval process committed to progress in medicine, with transparent quality-assuring requirements with regard to the structural safeguarding of the study activities, plays a central role in clinical research in radiation oncology.

Zusammenfassung

In der modernen Radioonkologie müssen Toleranzdosisgrenzen für die Risikoorgane („organs at risk“, OAR) zur Behandlungsplanung, besonders aber zur Gestaltung klinischer Studien, herangezogen werden. Jedoch sind Toleranzdosistabellen als Basis zur Bewertung einer klinischen Studie grundsätzlich dadurch limitiert, dass sie nur einen Parameter des therapeutischen Verhältnisses der Behandlung berücksichtigen, nämlich unerwünschte Nebenwirkungen, nicht aber die erwünschte potentielle Verbesserung der Tumorwirkung. Die sinnvolle Anwendung von „Toleranzdosen“ in der Klinik bedarf der Berücksichtigung verschiedener kritischer Aspekte, die in diesem Artikel angesprochen werden: die Definition der Toleranzdosis, die Festlegung eines Endpunkts/Symptoms, die Berücksichtigung von Strahlenqualität und Bestrahlungsprotokoll, exponiertem Volumen und Dosisverteilung sowie patientenbezogene Faktoren der Normalgewebsempfindlichkeit.

Die derzeit umfassendste Abschätzung der OAR-Toleranz findet sich in der Zusammenstellung von QUANTEC (2010). Die dort gelisteten Toleranzwerte sind jedoch grundsätzlich nur als Orientierungshilfe zu betrachten und können nicht die für den Patienten relevante Frage beantworten, ob mit einer klinischen Studie ein therapeutischer Vorteil erreicht werden kann; dies kann naturgemäß nur durch die abschließende wissenschaftliche Auswertung der Studienergebnisse erfolgen. Trotz aller Einschränkungen sollten bei der Gestaltung klinischer Studien die Werte von QUANTEC zur Bewertung des Komplikationsrisikos herangezogen werden, falls möglich ergänzt durch eigene Daten und neuere Ergebnisse aus dem Schrifttum.

Eine Konsensbildung über ein den Sicherheitsinteressen der Patienten und gleichzeitig dem medizinischen Fortschritt verpflichtetes Antrags- und Genehmigungsverfahren mit transparenten qualitätssichernden Anforderungen an die strukturelle Absicherung der Studienabläufe ist von zentraler Wichtigkeit für die klinische Forschung in der Radioonkologie.