1 Einleitung

Systembiologie [4] beschäftigt sich damit, Biologische Vorgänge als System zu interpretieren und zu verstehen. Experimentelle Daten werden gesammelt, integriert und in Modelle vereinigt, aus denen schließlich Erkenntnisse gewonnen, beziehungsweise neue Hypothesen generiert werden. Wichtig hierbei ist, dass es bei der Modellierung nicht um die Datenmodellierung geht, sondern um Modelle, die beschreiben, wie der stabile Zustand eines Systems zustandekommt, bzw. wie das biologische System auf Veränderungen antwortet.

Was den Systembiologischen Zyklus zu einer Herausforderung macht, ist, dass er die Grenzen zwischen Fachdisziplinen überschreitet. Experimentatoren arbeiten mit Bioinformatikern, aber auch Mathematikern, Biophysikern etc. zusammen. Natürlich gibt es auch innerhalb der Disziplinen etliche Spezialisierungen.

In der Systembiologie müssen also Daten über Fachgrenzen hinweg ausgetauscht und integriert werden. Eine wichtige Funktion hierbei haben wissenschaftliche Datenbank-Anwendungen, wie SABIO-RK [11]. SABIO-RK ist eine frei zugängliche, web basierte Datenbank (http://sabiork.h-its.org/). Ihr Fokus liegt auf kinetischen Daten für biochemische Reaktionen, die aus der Literatur extrahiert und in einem einheitlichen Format dargestellt werden. SABIO-RK wird von Modellierern, die mechanistische Modelle von biologischen Vorgängen erstellen, sowie von Experimentatoren verwendet.

In SABIO-RK greifen verschiedene Aspekte von Datenbanken und Information Retrieval ineinander. Es geht um Datenmodellierung, Datenkuratierung, Annotation, Indexierung und Anfragebearbeitung. Anders gesagt geht es darum: Wie werden Daten aufbereitet, wie werden sie mit anderen Daten vernetzt, wie werden sie schnell auffindbar und schnell zugreifbar gemacht?

2 Die Daten von SABIO-RK: Reaktionskinetische Daten

SABIO-RK bietet reaktionskinetische Daten: Für biochemische Reaktionen, die in oder zwischen Zellen ablaufen, wird die Reaktionsgleichung angegeben, und unter welchen Bedingungen die Reaktion wie schnell verläuft.

Diese Reaktionen sind Bestandteil von so genannten Stoffwechselwegen, also Reaktionsfolgen, in denen jeweils die Produkte einer Reaktion Eingang in eine nächste Reaktion finden. Abb. 1 gibt ein Beispiel.

Je nach Fachgebiet ist man an verschiedenen Sichtweisen auf den Stoffwechselweg interessiert.

Experimentatoren können SABIO-RK einsetzen, um ihre Messungen zu beurteilen. Ist die Messung im Einklang mit Erwartungen aus der Literatur (ähnliche Reaktanten, ähnliche Bedingungen, ähnliche Kinetik), oder nicht?

Abb. 1
figure 1

Die Glykolyse ist ein Stoffwechselweg, d. h. eine Folge von Reaktionen, die in Zellen abläuft. In jeder Reaktion werden Substrate (also eingehende Moleküle) zu Produkten umgesetzt, beginnend mit der Umsetzung von Glukose zu Glukose-6-Phosphat (Glu-6-P), bei der Adenosintriphosphat eine Phosphatgruppe an die Glukose abgibt. Jeder Schritt wird durch ein Enzym katalysiert (nicht eingezeichnet), der erste Schritt durch die Hexokinase (EC 2.7.1.1). SABIO-RK speichert hierzu und zu anderen Stoffwechselwegen die reaktionskinetischen Daten. (Quelle der Grafik: de.wikipedia.org, gemeinfrei. Autor: Nutzer Ykrazuul)

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Modellierer, die quantitative Modelle erstellen, werden daran interessiert sein, möglichst viele freie Parameter ihrer Modelle aus der Literatur zu bestimmen, und so die Zahl der zu „fittenden“, also durch Ausgleichungsrechnung zu bestimmenden Parameter, zu minimieren und so zu belastbareren Modellen zu kommen.

3 Nutzer-Sicht

Die Geschwindigkeit einer Reaktion, die durch Substrate, Produkte und beteiligte Enzyme gegeben ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Unter anderem:

  • pH-Wert der Lösung,

  • Konzentration der Reaktanten,

  • Konzentration der Enzyme, die die Reaktion katalysieren.

In SABIO-RK ermöglichen wir unseren Nutzern, diese Information einfach und übersichtlich in einer Art „Datenblatt“ nachzulesen. Abb. 3 zeigt ein solches „Datenblatt“, das in SABIO Entry heißt.

Abb. 2
figure 2

Eine Anfrage, die nach dem Enzym Hexokinase und dem Stoffwechselweg Glykolyse sucht. Die oben als Text gegebene Anfrage wird mithilfe des Webformulars direkt unterhalb der Anfragezeile erstellt. Man sieht auch die Kopfzeile der Resultattabelle. Zur Glykolyse siehe Abb. 1

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Abb. 3
figure 3

Ein Resultat der Anfrage aus Abb. 2. Ein SABIO-RK Entry, der Informationen über Hexokinase liefert

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Der Nutzer kennt die Reaktion, nicht aber die Parameter, d. h. es werden Lookup-Suchen durchgeführt. Sehr häufig wird aber in SABIO-RK auch die explorative Suche eingesetzt. Hier geht es darum zu erfahren, welche möglichst ähnlichen Reaktionen in SABIO-RK referenziert sind, zu welchen möglichst ähnlichen Organismen Daten vorhanden sind.

Die allermeisten Daten in SABIO-RK sind öffentlich zugänglich, da sie aus öffentlich zugänglichen Publikationen extrahiert sind. Jedoch ist es auch möglich, Daten zu nicht-publizierten Experimenten in SABIO-RK zu speichern. Zu einzelnen Datensätzen können flexibel Rechte an Nutzer und Nutzergruppen vergeben werden.

4 Kuratierung von Daten

Damit die Daten nach Parametern auffindbar sind, verwendet SABIO-RK Ontologien und Standard-Identifikatoren.

  • Ontologien ermöglichen es hierbei, Relationen zwischen den Daten aufzudecken. Man kann beispielsweise über die Ontologie NCBI Taxonomy [6] herausfinden, dass Saccaromyces cerevisiae (Hefe), ein Pilz ist.

  • Standard-Identifikatoren ermöglichen es, Entitäten eindeutig zu identifizieren. CHEBI:17234 bezeichnet beispielsweise das Molekül Glukose, für das die Datenbank ChEBI (Chemical Entities of Biological Interest) 5 Synonyme nennt.

All diese Daten müssen jedoch zunächst einmal eingepflegt werden. Die Quelle für derartige Daten ist immer noch die wissenschaftliche Publikation.

Wenn man analysiert, wo in einer Publikation Daten für SABIO-RK entries zu finden sind, stellt sich heraus, dass diese so weit über die Veröffentlichung verteilt sind, und gleichzeitig so stark inhaltlich zusammenhängen, dass für die Erstellung von SABIO-RK-Einträgen ein volles Verständnis der Veröffentlichung vonnöten ist. Man kann nicht im Vorhinein sagen, welche Daten wo in der Veröffentlichung zu finden sind. Zwar würde man dies beim definierten Aufbau von wissenschaftlichen Veröffentlichungen (Einleitung, Material/Methoden, Resultate, Diskussion), im Dies macht einen Einsatz von natürlichsprachlicher Datenverarbeitung zur Extraktion von Daten für SABIO-RK schwierig bis unmöglich [12].

Darum werden die Daten für SABIO-RK von Hand kuratiert.

Die Kuratierung in SABIO-RK findet in einem zweistufigen Prozess statt.

In einem ersten Schritt wird die eigentliche Daten-Extraktion durchgeführt. Hierzu liest eine wissenschaftliche Hilfskraft die Publikation und pflegt die Daten in eine Web-Eingabemaske ein.

Im zweiten Schritt werden diese Daten kontrolliert, korrigiert, standardisiert und annotiert. Dieser Schritt wird von den SABIO-RK Kuratorinnen durchgeführt. Die Kuratorinnen sind Biologinnen und Biochemikerinnen mit langjähriger Erfahrung, die miteinander in engem Kontakt stehen, um eine konsistente Aufbereitung der Daten zu gewährleisten.

Bei der Kontrolle wird geprüft, ob die Kuratorin die Entscheidungen der wissenschaftlichen Hilfskraft nachvollziehen kann. Eventuell werden die Daten korrigiert.

Die Standardisierung betrifft z. B. die Identifikatoren. Sind beispielsweise gleiche Reaktanten in SABIO-RK gleich benannt?

Die Annotation betrifft die Vernetzung der Daten innerhalb von SABIO-RK mit Daten außerhalb von SABIO-RK. Beispielsweise werden Informationen über Proteine in der UniProt-Datenbank verlinkt [13], Informationen über Reaktanten mit ChEBI [1], weitere Informationen zu Enzymen mit BRENDA [7]. Diese Datenbanken enthalten jeweils komplementäre Daten zu den entsprechenden Entitäten in SABIO-RK.

Abb. 4
figure 4

Das SABIO-RK Input Interface. Hier werden die Daten aus Publikationen eingepflegt

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5 Ein Überblick über Suche in SABIO-RK

Es gibt verschiedene Arten der Suche in SABIO-RK:

  1. 1.

    Die Suche durch die Freitext-Suchleiste. Ein eingegebener Suchterm wird auf alle Bereiche von SABIO-RK angewandt. Beispiel: Liver

  2. 2.

    Die Expertensuche: Ein eingegebener Suchterm wird auf einen Teilbereich der Daten von SABIO-RK eingeschränkt: Beispielsweise kann man nach einem Organismus suchen. Bei der Suche mit Organism: saccharomyces wird der Suchbegriff Saccharomyces nur auf das Feld „Organism“ angewandt. Beispiel: Abb. 5

    Abb. 5
    figure 5

    Suchleiste sowie Expertensuche mit Auto-Vervollständigung. Die Nutzer haben die Wahl, entweder die Freitextsuche zu verwenden (die Suchterme werden auf alle Felder angewandt) oder Suchterme auf bestimmte Felder anzuwenden, z. B. Organismus. Bei Organismen ist auch die Suche nach ähnlichen Organismen mithilfe von Ontologien möglich. Erkennbar ist auf dieser Abbildung auch die Vorberechnung der Resultatgröße

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  3. 3.

    Die visuelle Suche: In Histogrammen und Tortendiagrammen sind die einzelnen Felder clickbar. Hiermit kann die Menge der Suchresultate weiter eingeschränkt werden. Ein Beispiel findet sich in Abb. 6.

  4. 4.

    Verweis auf andere Datenquellen: Für Organismen, Gewebe, Reaktanten, Proteine, Enzyme etc. gibt es jeweils spezielle Datenquellen, die aus SABIO-RK entsprechend referenziert sind und auf die SABIO-RK direkt verweist. Ebenso verweisen andere Datenquellen auf SABIO-RK. Es ist also eine Suche denkbar, die einen auf die UniProt-Datenbank führt, dann nach BRENDA und wieder zurück nach SABIO-RK.

Abb. 6
figure 6

Einfache Visualisierung der Verteilung eines Anfrageresultats auf Organismen und Gewebetypen. Die Sektoren des Tortendiagramms sind jeweils clickbar. Ein Click führt zu einer weiter verfeinerten Anfrage

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Typische Beispiele für Suchen sind:

  • Suche nach Daten zu Reaktionen in der Leber der Maus (Mus musculus), filtern der Daten nach Wild type, also unveränderten Proteinen.

  • Blutzellen in Säugetieren.

  • Reaktionen, die bei 37 °C und ph 6–8 gemessen wurden (also bei menschlicher Körpertemperatur und lebensnahem pH-Wert)

  • Reaktionen mit Hexokinase (Abb. 1) in Mus musculus. Das Enzym hat die EC-Nummer 2.7.1.1. Detailierte Informationen über Proteine, die z. B. in Maus diese Hexokinase Aktivität aufweisen, können über einen direkten Link zur UniProt Datenbank [13], erhalten werden.

Die meisten Nutzer sehen in SABIO-RK die Daten nicht nur an, sie exportieren sie, um sie in Modellen zu verwenden. Hierzu können die Daten markiert werden. Sie werden dann in einem „Einkaufswagen“ abgelegt, aus dem heraus sie dann als SBML-Dateien (Systems Biology Markup Language zum Austausch von Modellen) oder auch flexibel als Excel-Tabellen gespeichert werden können.

Darüber hinaus bietet SABIO-RK Web Services, die ebenfalls Daten als SBML exportieren. Auf Basis von diesen Webservices wurde z. B. eine Cytoscape-App [5] entwickelt, die SABIO-RK-Daten in der populären Visualisierungs-Anwendung Cytoscape [8] darstellt.

6 Die technische Seite von SABIO-RK

Technisch gesehen war SABIO-RK zunächst eine auf proprietären relationalen Datenbanken aufsetzende JDBC-Anwendung, die diese Daten als JSP (Java Server Pages) anzeigt. Inzwischen sind die meisten Teile von SABIO-RK als Grails/Groovy/GSP-Kombination auf Basis von PostgreSQL realisiert.

Da sich jeder Eintrag aus Informationen mehrerer Datenbanktabellen zusammensetzt und die verschiedenen Relationen zwischen einzelnen Objekten abgebildet werden müssen, ist das SABIO-RK Datenbankschema sehr komplex. Zur Beantwortung einer Nutzeranfrage müssen an die Datenbank viele Anfragen gestellt werden. Ein Großteil dieser Anfragen ist schwer zu optimieren.

Weitere Last wird der Datenbank durch Access Control Lists aufgebürdet. Für jeden Eintrag muss zusätzlich bestimmt werden, ob er durch einen gegebenen Nutzer überhaupt angesehen werden darf.

Der Schlüssel zu einer einfachen Optimierung von SABIO-RK ist die Beobachtung, dass obgleich die Entries von SABIO-RK komplex aufgebaut sind, sie im Sinne eines Zugriffs atomar sind: Eine Person darf einen Entry sehen, oder sie darf den Entry nicht sehen. Der Entry wird als Ganzes angezeigt, oder er wird nicht angezeigt.

Damit sind die Voraussetzungen erfüllt, Entries als Ganzes zu cachen. Aus Geschwindigkeitsgründen speichert SABIO-RK ganze Entries als serialisierte JAVA-Objekte, die wir dann sehr einfach wieder deserialisieren können. Eine übliche SABIO-RK-Instanz hält sämtliche SABIO-RK Entries im RAM.

Damit ändert die Datenbank ihre Rolle. Ihre wichtigste Rolle ist die des Zwischenspeichers für die Sammlung der Daten, und als Spezifikationsplattform für die korrekte Struktur der Daten. In der Datenbank können nämlich einfach Constraints deklariert werden, die beispielsweise in einem Speicher für semistrukturierte Dokumente sehr viel schwerer aufrechtzuerhalten wären.

Das Caching von Entries hat sehr positive Auswirkungen auf die Anfragebearbeitung, da die Datenbank nur noch für die Auswahl von Entries zuständig ist, nicht jedoch für deren Erstellung und Anzeige.

Die eigentliche Anfragebearbeitung wurde dadurch optimiert, dass wir SOLR [10] einsetzen. Die Auswahl der anzuzeigenden Entries ist üblicherweise eine Konjunktion von Auswahlkriterien, die sich auf eine Anfrage auf invertierten Listen mit anschließendem Schnitt der Resultatmengen abbilden lassen. Elegant lassen sich auch Sichtbarkeitsberechnungen auf diese Weise durchführen: Die gleiche Anfrage, die Entries nach Suchkriterien auswählt, kann auch auswählen, ob die gefundenen Entries dem Nutzer oder der Nutzerin gezeigt werden dürfen. Hierzu erstellen wir für jeden Nutzer eine Liste der Objekte, die er sehen darf, die ebenso wie die anderen Parameter als invertierte Liste gespeichert wird.

Im Ganzen haben uns die oben beschriebenen Optimierungen gegenüber einer Datenbank-Lösung eine Geschwindigkeits-Steigerung von Faktor 50 gebracht [9].

7 Optimierung als Basis für Autocompletion

Dieser Faktor 50 ist nicht nur eine theoretische Zahl, ermöglicht neue Funktionalität wie Auto-Completion. Die komplexen biologischen Begriffe sind zwar den Nutzern von SABIO-RK gut bekannt, bei längeren Wörtern sind Rechtschreibfehler jedoch immer möglich. Diese werden durch Autocompletion vermieden. Gleichzeitig gibt SABIO-RK eine Vorschau, wie viele Resultate für gewisse Anfrageterme zu erwarten sind. Häufig reicht dem Nutzer schon das Schreiben einiger weniger Buchstaben, um den richtigen Anfrageterm zu sehen, wieviele Resultate eine Anfrage haben wird, beziehungsweise um zu sehen, dass etwas nicht in der Datenbank ist.

Diese Vorschau ist nur möglich, wenn man sehr schnell berechnen kann, wie viele Entries das Resultat einer gegebenen Anfrage sind. Die beschriebene Architektur mit SOLR findet dies hinreichend schnell heraus, um für mehrere Anfragen entsprechende Resultatgrößen zu bestimmen. Das Tippen wird von der Vorschau nicht unterbrochen.

Ebenso ist es mit dieser Architektur möglich, on-the-fly Statistiken der Resultate zu erstellen, und somit einen Überblick zu erstellen, der die Entscheidung über die Art der weiteren Suche beeinflusst. Wie viele Daten gibt es zu gegebenen Organismen, welche Daten liegen zu Reaktionen vor, die von einem gegebenen Enzym beeinflusst werden?

8 Erfahrungen vs. Evaluation

SABIO-RK enthält ca. 50.000 handkuratierte Einträge.

Über die Jahre haben wir die Suche von SABIO-RK in zwei Richtungen optimiert:

  • Schnell das Gesuchte finden (schneller Erfolg)

  • Schnell finden, dass es das Gesuchte nicht gibt (schnelles Scheitern)

Diese Faktoren lassen sich schnell auszählen und messen: Beim jeweiligen Vergleich haben wir gezählt, wie viele Clicks wir für ein Resultat brauchten, bzw. in welcher Zeit zu einem Resultat zu kommen war. Diese simplen Betrachtungen haben uns bei der Entwicklung geleitet.

Von SABIO-RK gibt es keine formelle Evaluation, sondern einen sehr großen A/B-Test: Die größte Umstellung des Nutzer Interfaces haben wir parallel zur alten Version eingeführt. Das Faktum, dass nach kurzer Zeit keiner mehr die alte Version nutzte, überzeugte uns von der Überlegenheit des neuen Interfaces.

Die meisten kurzfristigeren Informationen über das Nutzerverhalten bekommen wir durch (i) direkte Beobachtung bei Workshops und mit kleinen Mengen von Testern, sowie durch (ii) Nutzungszahlen.

Die Suche von SABIO-RK wird mit Funktionalität komplettiert, die es den Nutzern erleichtern soll, die Suchergebnisse weiterzuverwenden. Dies umfasst Export-Funktionalität und Webservices. Webservices ermöglichen weitere Funktionalität, die von anderen Anbietern kommen, z. B. die bereits beschriebene Cytoscape-App, sowie z. B. das Modellierungstool COPASI, das seinen Nutzern ermöglicht, SABIO-RK-Daten zu importieren, ohne das Werkzeug zu verlassen [2, 5].

Der Kern des Erfolges von SABIO-RK liegt jedoch in den Daten, d. h. der eigentlichen Strukturierung der Daten sowie der Vernetzung mit anderen Datenquellen. Die Strukturierung ermöglicht eine leichte Wiederverwendung der Daten, sowie einen guten Überblick über die Daten.

9 Zusammenfassung und Ausblick

Wir haben die Datenbank SABIO-RK vorgestellt, die reaktionskinetische Daten auf einfache Art flexibel suchbar macht und zum Export bereitstellt. Wir haben einen Eindruck von den Suchmöglichkeiten vermittelt und gezeigt, welche Optimierungen diese ermöglicht haben.

Schließlich sind wir kurz auf unsere Erfahrungen mit Nutzern eingegangen.

Die Erweiterungsmöglichkeiten sind vielfältig. Offensichtlich ist Kuratierung ein wichtiges Thema. Wie kann man schneller, kostengünstiger, besser kuratieren und so für mehr Quantität bei gleichzeitig noch höherer Qualität der Daten sorgen? Ist eine Integration von teilautomatischen Methoden bei diesen komplexen Daten möglich?

Auf der anderen Seite versuchen wir, den Daten bereits innerhalb von SABIO-RK mehr Wert zu geben, den Überblick über die Daten zu verbessern. Hierfür sind neben Detailverbesserungen größere Erweiterungen in Entwicklung, die die visuelle Suche innerhalb von SABIO-RK weiter verbessern werden.