Die Herzinsuffizienz (HF) wird, basierend auf einem Konsens internationaler Fachgesellschaften, in Formen mit reduzierter (≤ 40 %), mäßiggradig reduzierter (41–49 %) und erhaltener (≥ 50 %) Ejektionsfraktion (EF) [8] klassifiziert. Die Natrium-Glukose-Transporter 2(SGLT2)-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin wurden basierend auf den kontrolliert randomisierten Studien DAPA-HF und EMPEROR-Reduced zu einem durch die Leitlinien empfohlenen grundlegenden Bestandteil der Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) [18, 20]. Jetzt wurde deren Wirkung auch bei HF mit mäßiggradig reduzierter bzw. erhaltener EF (HFmrEF und HFpEF) untersucht.

Über das diagnostische Vorgehen bei HF gibt es einen internationalen Konsens [26]. HFpEF ist ein Syndrom, das mit deutlich reduzierter Lebensqualität, vorzeitiger Mortalität und substanziell erhöhter Nutzung von Ressourcen des Gesundheitssystems einhergeht [15]. Etwa 50 % aller HF-Patienten in der Bevölkerung haben HFpEF [25]. Der wichtigste Risikoindikator ist zunehmendes Alter, aber auch arterielle Hypertonie, weibliches Geschlecht, Adipositas und koronare Herzkrankheit sind wichtige Prädiktoren für das Vorliegen von HFpEF [15]. Eine Metaanalyse von 31 Studien mit insgesamt 41.972 Patienten zeigte, dass Patienten mit HFpEF im Mittel älter sind als die mit HFrEF (71 vs. 66 Jahre), öfter weiblich (50 % vs. 28 %), und häufiger eine Hypertonieanamnese haben (51 % vs. 41 %), wohingegen eine ischämische Ätiologie seltener ist (43 % vs. 59 %) [22].

Komorbiditäten führen bei HF-Patienten zu hohen Gesundheitskosten und einer hohen nichtkardiovaskulären Mortalität. Basierend auf Daten der Olmstedt County-Studie haben 86 % aller Patienten mit HF 2 oder mehr Komorbiditäten [13]. Auch wenn das Muster der Komorbiditäten bei Patienten mit HFrEF und HFpEF qualitativ ähnlich ist, waren Komorbiditäten bei HFpEF häufiger als bei HFrEF (5,5 vs. 3,7).

Insgesamt ist die Mortalität bei HFpEF populationsbezogen geringer als bei HFrEF (121 [95 % Konfidenzintervall (KI) 117; 126] vs. 141 [95 % KI 138; 144] Todesfälle pro 1000 Patientenjahre) [22]. Der Unterschied wurde nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Ätiologie und anamnestisches Vorhandensein von Hypertonie, Diabetes und Vorhofflimmern noch deutlicher (Hazard Ratio 0,68 [95 % KI 0,64; 0,71]). Unter wegen HF hospitalisierten Patienten ist die Mortalität aber laut einer Studie an 39.982 Patienten in einer für Risikofaktoren adjustierten Analyse bei Patienten mit HFpEF, mit mäßiggradig reduzierter EF (HFmrEF) und HFrEF gleich (medianes Überleben 2,1 Jahre) [27]. Auch bei HFpEF sind kardiovaskuläre Ereignisse die häufigste Todesursache, aber der Anteil nichtkardiovaskulärer Ereignisse ist bei HFpEF höher als bei HFrEF [15], was möglicherweise der größeren Belastung durch nichtkardiovaskuläre Komorbiditäten geschuldet ist. Noch vor wenigen Jahren wurden die therapeutischen Optionen bei HFpEF als sehr begrenzt eingeschätzt [25]. Im Gegensatz zur HFrEF konnten für HFpEF keine Lebenszeit verlängernden Behandlungen belegt werden [4].

Basierend auf den positiven randomisiert kontrollierten Studien DAPA-HF [21] und EMPEROR-Reduced [23], definieren internationale Leitlinien die SGLT2-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin zu einem Pfeiler der Primärbehandlung der HFrEF [18, 20]. Die diesen Empfehlungen zugrunde liegenden Daten haben wir kürzlich zusammengefasst [6].

Es wird erwartet, dass die Prävalenz der HFpEF sich von 2015 bis 2060 verdoppeln wird [15]. Angesichts der zu erwartenden höheren Krankheitslast von HFpEF und der Erfolge der SGLT2-Hemmer bei HFrEF wurden auch die Wirkungen von Empagliflozin und Dapagliflozin bei Patienten mit HFpEF in den Studien EMPEROR-Preserved und DELIVER untersucht. Die Rationale dieser Studien ergab sich auch durch die berichteten Ereignisraten für Herzinsuffizienzhospitalisierungen in den Placebogruppen der Studien an Diabetikern, die eher denen von Patienten mit HFpEF und nicht denen bei HFrEF entsprach. Da diese Hospitalisierungen durch SGLT2-Hemmung reduziert wurden, legten die Studien an Diabetikern die Grundlage für DELIVER und EMPEROR-Preserved [3, 28].

Studiendesign

In beiden Studien wurden Patienten mit einer EF > 40 % eingeschlossen. Der primäre Endpunkt beider Studien war ähnlich, aber nicht gleich. EMPEROR-Preserved hatte als kombinierten primären Endpunkt die Zeit bis zum Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod oder Hospitalisierung wegen HF [3]. DELIVER schloss zusätzlich eine dringliche Konsultation wegen HF ohne Hospitalisierung in den kombinierten primären Endpunkt ein [28]. Die wesentlichen sekundären Endpunkte von EMPEROR-Preserved waren Gesamthospitalisierung wegen HF und Verschlechterung der Nierenfunktion, die nach einem hierarchischen statistischen Analyseplan untersucht wurden. Darüber hinaus wurde eine Metaanalyse auf Einzelpatientenniveau der Daten aus EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved präspezifiziert. DELIVER verwendete ebenfalls eine hierarchische Testung, wobei die Abfolge der sekundären Endpunkte die absolute Anzahl (erste und nachfolgende) von HF-Hospitalisierungen oder kardiovaskulärer Todesfälle, die Veränderung der Lebensqualität anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire nach 8 Monaten gegenüber Ausgangswerten, die Zeit bis zum Auftreten eines kardiovaskulären Todes und die Zeit bis zum Tod aus jedweder Ursache waren. Die wesentlichen Einschlusskriterien von EMPEROR-Preserved und DELIVER sind in Tab. 1 zusammengefasst. Relevante Unterschiede bei den Ausschlusskriterien beinhalteten Alter (< 18 vs. < 40 Jahre), eGFR („estimated glomerular filtration rate“) (≤ 20 vs. ≤ 25 ml/min/1,73 m2), Einschluss von Patienten mit anamnestischer EF < 40 % und Verwendung von SGLT2- oder SGLT1-Hemmern innerhalb der letzten 12 vs. 4 Wochen.

Tab. 1 Einschlusskriterien von EMPEROR-Preserved [3] und DELIVER [28]
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EMPEROR-Preserved randomisierte 5988 Patienten für eine Behandlung mit 10 mg/Tag Empagliflozin oder Placebo zusätzlich zu vorbestehenden Therapien und hatte eine geplante Beobachtungsdauer von ca. 24 Monaten [2]. DELIVER randomisierte 6263 Patienten für eine Behandlung mit 10 mg/Tag Dapagliflozin oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie und hatte eine geplante Behandlungsdauer von ca. 20 Monaten [30]. Die tatsächliche Dauer beider Studien war von der Anzahl der beobachteten Endpunktereignisse abhängig.

Die Charakteristika der Patienten in beiden Studien sind in Tab. 2 zusammengefasst. Beide Studien untersuchten sehr ähnliche Patientengruppen in Bezug auf Alter (72 Jahre), Geschlecht (44–45 % Frauen), EF (54 %), eGFR (61 ml/min/1,73 m2) und Komorbiditäten (z. B. Diabetes 45–49 %). Im Vergleich zu EMPEROR-Preserved waren die Patienten in DELIVER etwas seltener weiß, etwas häufiger asiatisch, hatten eine etwas höhere NYHA(New York Heart Association)-Klasse und erhielten etwas seltener Diuretika, aber dafür etwas häufiger β‑Blocker.

Tab. 2 Basisdaten der Patienten in der EMPEROR-Preserved-Studie [2] und DELIVER [30]. Die Daten sind absolute, ± Standardabweichung oder mit 95 %-Konfidenzintervall angegeben
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Studienergebnisse

Beide Studien zeigten für den jeweiligen primären Endpunkt eine Überlegenheit des SGLT2-Hemmers gegenüber Placebo (Abb. 1): In EMPEROR-Preserved wurde nach einer medianen Behandlung von 26,2 Monaten der primäre Endpunkt bei 13,8 % (415 von 2997 Patienten) unter Empagliflozin und bei 17,1 % (511 von 2991 Patienten) unter Placebo erreicht (relatives Risiko 0,79 [95 %-KI 0,69; 0,90]) [1]. In DELIVER wurde der primäre Endpunkt nach ca. 28 Monaten bei 16,4 % (512 von 3131 Patienten) unter Dapagliflozin und bei 19,5 % (610 von 3132 Patienten) unter Placebo erreicht (relatives Risiko 0,82 [95 % KI 0,73; 0,92]) [29]. Die Ergebnisse ähnelten sich auch, wenn die EMPEROR-Preserved-Daten basierend auf den Endpunktdefinitionen von DELIVER analysiert wurden [5], und waren nicht altersabhängig [7, 24] oder von bestehender Gebrechlichkeit [12]. Interessanterweise zeigten sich die Vorteile der Behandlung mit einem SGLT2-Hemmer relativ zu Placebo bereits wenige Wochen nach Beginn der Behandlung [11]. Auch die wichtigsten präspezifizierten sekundären Endpunkte wurden in beiden Studien erreicht (Tab. 3).

Abb. 1
figure 1

Entwicklung des kombinierten primären Endpunkts (Zeit bis zum Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz [HF]; in DELIVER zusätzlich eine dringliche Konsultation wegen HF) für Empagliflozin (a) und Dapagliflozin (b). CV kardiovaskulär, HHI Hospitalisierung wegen HF, HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall. (Adaptiert von [29] bzw. [1])

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Tab. 3 Primärer Endpunkt, sekundäre und explorative Endpunkte in EMPEROR-Preserved [1] und DELIVER [29]. Der primäre Endpunkt von DELIVER beinhaltete zusätzlich eine dringliche Konsultation wegen Herzinsuffizienz (HF). Die Daten sind relatives Risiko im Vergleich mit Placebo mit dem dazugehörigen 95 %-Konfidenzintervall
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In beiden Studien war der Behandlungseffekt in den präspezifizierten, klinisch relevanten Untergruppen von Patienten ähnlich. Dies beinhaltet beide Geschlechter, Patienten mit und ohne begleitenden Diabetes, mit einer eGFR < und > 60 ml/min/1,73 m2 und mit und ohne Vorgeschichte von Vorhofflattern und -flimmern. Komedikation mit anderen Medikamenten zur HF-Behandlung hatte ebenfalls keinen deutlichen Einfluss, was ausdrücklich auch eine Komedikation mit Mineralokortikoidrezeptorantagonisten einschließt [16]. Da EMPEROR-Preserved und DELIVER Patienten mit gering reduzierter und mit erhaltener EF einschlossen, war es relevant zu klären, ob der Nutzen der Behandlung sich auf beide Subgruppen erstreckt [14]. In beiden Studien war die Wirksamkeit bezogen auf den primären Endpunkt bei Patienten mit einer linksventrikulären EF < 50 %, 50–60 % und > 60 % ähnlich. Der Behandlungserfolg war nicht mit der krankheitsbezogenen Lebensqualität bei Studienbeginn assoziiert, gemessen mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [9].

In beiden Studien trugen alle Komponenten des kombinierten primären Endpunkts zum positiven Ergebnis bei, es wurde allerdings insbesondere durch die deutliche Reduktion von Hospitalisierungen getrieben. Der Tod aus kardiovaskulärer Ursache war in beiden Studien Teil des primären Endpunkts. Wurde er isoliert betrachtet, ergab sich eine Senkung von 9–12 %, die aber mit der geringeren Anzahl der Ereignisse und der gegebenen Patientenzahl keine statistische Signifikanz erreichte (oberes Ende des KI > 1). Dies deutet auf eine geringere Verbesserung der kardiovaskulären Mortalität als bei Patienten mit HFrEF [21, 32]. Beide Beobachtungen waren aus 2 Gründen nicht unerwartet. Zum einen ist sowohl die Gesamtmortalität bei HFpEF geringer als bei HFrEF [22] als auch der Anteil kardiovaskulärer Ursachen [15]. Dies erklärt sich auch dadurch, dass Patienten mit HFpEF mehr potenziell tödliche Begleiterkrankungen haben als solche mit HFrEF [13]. Zum anderen waren beide Studien angesichts der geringeren Häufigkeit von kardiovaskulär verursachten Todesfällen für die Detektion einer Wirkung auf diesen Endpunkt deutlich unterpowert. Insofern legen beide Studien einen positiven Effekt der SGLT2-Hemmung auf die kardiovaskulär verursachte Mortalität nahe, insbesondere weil beide Studien konsistent eine numerische Reduktion in ähnlicher Größenordnung fanden. In einer gepoolten Analyse beider Studien senkten die SGLT2-Hemmer die kardiovaskulär bedingte Mortalität (relatives Risiko 0,88 [0,77; 1,00]) [31]; ähnliche Befunde ergaben sich in gepoolten Analysen der Dapagliflozin-Daten aus DAPA-HF und DELIVER [19] sowie der Empagliflozin-Daten aus EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved [10] (s. unten). Auch diese Befunde sprechen dafür, dass die nicht erreichte statistische Signifikanz in den Einzelstudien v. a. durch die für diesen Endpunkt zu geringe Fallzahl bedingt ist.

In beiden Studien waren ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen und solche, die zum Abbruch der Studienteilnahme führten, unter Behandlung mit einem SGLT2-Hemmer oder Placebo ähnlich häufig (ernste Nebenwirkungen 47,9 % mit Empagliflozin vs. 51,6 % mit Placebo; 43,5 % mit Dapagliflozin vs. 45,5 % mit Placebo). Das sonstige Nebenwirkungsprofil entsprach dem in der Behandlung von HFrEF beobachteten, wurde in beiden Studien aber unterschiedlich berichtet. Bei Dapagliflozin wurden Nebenwirkungen berichtet, die als ernst eingestuft waren, zum Tod oder zum Studienabbruch führten; Studienabbruch wegen unerwünschter Wirkungen wurde v. a. für Harnwegsinfekte (0,4 vs. 0,2 %) und Hypotonie (0,2 vs. 0,0 %) häufiger als unter Placebo berichtet. Bei Empagliflozin wurden Nebenwirkungen von Interesse unabhängig von der Einstufung berichtet; dabei wurden v. a. unkomplizierte Genital- und Harnwegsinfektionen (2,2 vs. 0,7 % und 9,9 vs. 8,1 %) und Hypotonie (6,6 vs. 5,2 %) häufiger als unter Placebo beobachtet.

Studienübergreifende Analysen

Metaanalysen untersuchten die Wirkung der SGLT2-Hemmer über das gesamte Spektrum der EF. In einer Analyse der Daten von DAPA-HF und DELIVER wurden folgende präspezifizierte Endpunkte untersucht: kardiovaskulärer Tod, Gesamtmortalität, Krankenhausaufnahmen wegen HF und der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall [19]. Bei den 11.007 Teilnehmern mit einer mittleren EF von 44 ± 14 % wurden alle 4 Endpunkte mit statistischer Signifikanz erreicht, wobei die relativen Risiken 0,86, 0,90, 0,71 bzw. 0,90 betrugen; es ergaben sich keine konsistenten Hinweise auf eine Interaktion der EF mit der Wirkung von Dapagliflozin. In einer gepoolten Analyse der Daten aus EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved wurden folgende präspezifizierte Endpunkte untersucht: Zeit bis zur ersten Krankenhausaufnahme wegen HF oder kardiovaskulär bedingtem Tod, Zeit bis zur ersten Krankenhausaufnahme wegen HF, Gesamtzahl der Krankenhausaufnahmen wegen HF, Gesundheitsstatus gemessen als Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [10]. Bei den 9718 eingeschlossenen Patienten sank das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod oder Klinikaufnahme wegen HF kontinuierlich für eine EF von < 25 bis zu ≥ 65 %, v. a. durch eine Verminderung der Klinikaufnahmen. In allen EF-Subgruppen reduzierte Empagliflozin relativ zu Placebo das Risiko einer Hospitalisierung um ca. 30 %. Die anderen Endpunkte zeigten ähnliche Ergebnisse. Eine weitere Metaanalyse der beiden Empagliflozin-Studien untersuchte das Risiko für eine Hyperkaliämie und fand ein reduziertes Auftreten; dabei wurde das Risiko einer Hypokaliämie nicht erhöht [17].

Eine weitere präspezifizierte Metaanalyse untersuchte die Ergebnisse von DAPA-HF-, DELIVER-, EMPEROR-Reduced‑, EMPEROR-Preserved SOLOIST-HF-Studie [31]. Bei den insgesamt 21.947 Patienten reduzierten die SGLT2-Hemmer den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Klinikaufnahme wegen Herzinsuffizienz (0,77 [95 % KI 0,72; 0,82]), kardiovaskulär bedingtem Tod (0,87 [95 % KI 0,79; 0,95]), erster Krankenhausaufnahme wegen HF (0,72 [95 % KI 0,67; 0,78]) und Gesamtsterblichkeit (0,92 [95 % KI 0,86; 0,99]). Die Ergebnisse zeigten für keinen der angeführten Endpunkte einen Hinweis auf heterogene Effekte zwischen den Studien.

Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die SGLT2-Hemmer über das gesamte Spektrum der HF hinweg Morbidität und Mortalität reduzieren, unabhängig vom gleichzeitigen Vorliegen eines Diabetes. Sie sollten deshalb prinzipiell zum Bestandteil der HF-Behandlung werden. Auch wenn die jetzigen internationalen Leitlinien, die vor Publikation von DELIVER und EMPEROR-Preserved erschienen sind, dies nur für HFrEF widerspiegeln [18, 20], gehen wir davon aus, dass die nächste Version dieser Leitlinien ebenfalls den Einsatz der SGLT2-Hemmer unabhängig von der EF empfehlen wird.

Fazit für die Praxis

  • In den Outcome-Studien DELIVER und EMPEROR-Reduced verminderten die SGLT2(Sodium-Glukose-Transporter 2)-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin konsistent und mit sehr ähnlichen Ergebnissen das Auftreten des kombinierten primären Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität und Klinikaufnahme wegen Herzinsuffizienz (HF) und erzielten damit eine signifikante prognostische Verbesserung für HF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) > 40 %.

  • Die positiven Wirkungen relativ zu Placebo waren über das gesamte Spektrum von EF hinweg ähnlich.

  • SGLT2-Hemmer sollten Bestandteil der Primärtherapie bei HF sein, unabhängig von der EF.