Die chronische Herzinsuffizienz (HI) mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bleibt weiterhin mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Seit Kurzem stehen mit Dapagliflozin und Empagliflozin zwei Wirkstoffe aus der Substanzklasse der Sodium-Glukose-Transporter 2(SGLT2)-Inhibitoren zur Behandlung der HFrEF zur Verfügung. Beide wurden bereits in die kanadische Leitlinie zur Behandlung der HFrEF aufgenommen [12], vom American College of Cardiology [10] und jetzt auch von der Europäischen Fachgesellschaft für Kardiologie empfohlen [11].

Erste Hinweise für die Wirksamkeit von SGLT2-Hemmern bei HI wurden in Studien beobachtet, die die Sicherheit der Substanzen bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte bei Diabetikern belegten, in denen aber nur wenige und nicht detailliert charakterisierte Patienten mit HI randomisiert wurden. Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin zeigte in der EMPA-REG OUTCOME-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erstmals eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, unter anderem des kardiovaskulären Todes von 5,9 % auf 3,7 % (38 % relative Risikoreduktion [RRR]) [27]. Interessanterweise zeigte sich dieser Effekt ähnlich bei Patienten mit und ohne vorbestehende HI [8]. Auch andere kardiovaskuläre Endpunkte wie HI-Hospitalisierungen (35 % RRR) und Gesamtsterblichkeit (32 % RRR) wurden reduziert [7]. Weitere Studien zeigen, dass SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einen protektiven Effekt auf HI-Hospitalisierungen haben, wobei es in Metaanalysen keine statistischen Unterschiede zwischen den verschiedenen SGLT2-Hemmern gab [19].

Basierend auf diesen Daten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, wurden für Dapagliflozin und Empagliflozin große Studien durchgeführt, um deren Wirkung bei HFrEF zu untersuchen. DAPA-HF untersuchte Dapagliflozin [14] und EMPEROR-Reduced Empagliflozin [17] an Patienten mit stabiler HFrEF.

Designs der Studien DAPA-HF und EMPEROR-Reduced

DAPA-HF und EMPEROR-Reduced waren randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien, in denen die Patienten täglich 10 mg Dapagliflozin bzw. Empagliflozin im Vergleich zu Placebo erhielten mit einer medianen Nachverfolgung über 18 bzw. 16 Monate. Das Design der Studien unterschied sich in Details (Tab. 1): Beide schlossen Patienten mit NYHA (New York Heart Association) II–IV, HFrEF (Ejektionsfraktion ≤ 40 %) und erhöhten Spiegeln von NT-proBNP ein. Alle Studienteilnehmer erhielten zusätzlich zu Dapagliflozin bzw. Empagliflozin oder Placebo damalig leitlinienempfohlene Basistherapien. In EMPEROR-Reduced wurden Patienten mit einem höheren Risiko eingeschlossen, was sich an höheren Konzentrationen von NT-proBNP bei Studieneinschluss und einer geringeren Ejektionsfraktion zeigte (Tab. 1).

Tab. 1 Vergleich von Design und Population der DAPA-HF- und EMPEROR-Reduced-Studien. (Daten entnommen aus [13, 14, 17])
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Der primäre, kombinierte Endpunkt beider Studien bestand aus Verschlechterung der HI (definiert als HI-bedingte Hospitalisierung) und kardiovaskulärer Mortalität. Dieser war in DAPA-HF etwas weiter gefasst und schloss auch eine dringliche, ambulante HI-Behandlung mit der Notwendigkeit intravenöser Diuretika oder Vasodilatanziengabe ein. Sekundäre und explorative Endpunkte bezogen die Gesamtzahl der Hospitalisierungen wegen HI, Abfall der eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate), Zeit bis zur terminalen Niereninsuffizienz oder Abfall der GFR um 40 % bzw. 50 % sowie Veränderungen der Symptomatik und der Lebensqualität ein.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

In beiden Studien war der SGLT2-Hemmer dem Placebo für den jeweiligen primären Endpunkt mit nahezu identischen Ergebnissen überlegen. In DAPA-HF wurde der primäre Endpunkt bei 16,3 % in der Dapagliflozin- und bei 21,2 % in der Placebogruppe erreicht; in EMPEROR-Reduced war das bei 19,4 % in der Empagliflozin- und 24,7 % in der Placebogruppe der Fall (Tab. 2). Hieraus ergeben sich absolute und relative Risikoreduktionen von ca. 5 %- bzw. ca. 25 %-Punkten und eine Number-needed-to-Treat von ca. 20 [20] für beide Studien. Beide Studien deckten ein breites Spektrum von stabilen HI-Patienten ab. Die statistische Nichtunterschiedlichkeit der Behandlungseffekte wurde in einer prädefinierten Metaanalyse der Daten beider Studien bestätigt [25]. Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit wurden in beiden Studien reduziert, was aber nur in DAPA-HF statistische Signifikanz erreichte; hierbei ist zu beachten, dass die Fallzahl in beiden Studien für diese sekundären Endpunkte nicht ausgelegt war und in der Metaanalyse beide Studien sich voneinander nicht unterschieden [25]; deshalb ist hier von einem Klasseneffekt auszugehen. Neueste Untersuchungen aus der EMPULSE-Studie zeigen, dass bei wegen akuter Herzinsuffizienz unabhängig von Ejektionsfraktion oder Vorhandensein eines Diabetes stationär aufgenommenen Patienten eine Behandlung mit Empagliflozin bereits innerhalb von 90 Tagen relativ zu Placebo zu einer klinischen Verbesserung und verminderter Letalität führt [24].

Tab. 2 Vergleich der primären und sekundären Endpunkte der DAPA-HF- und EMPEROR-Reduced-Studien. (Daten entnommen aus [14, 17] sowie zusätzlichen Berechnungen aus [20])
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Weitere Analysen untersuchten die Wirksamkeit von Dapagliflozin und Empagliflozin auf den primären Endpunkt in Subgruppen der eingeschlossenen Patienten. Die positiven Wirkungen der Behandlung mit einem SGLT2-Hemmer waren weitgehend unabhängig davon, ob die Patienten einen Typ-2-Diabetes hatten (relatives Risiko [RR] laut Metaanalyse 0,74 [KI 0,65–0,84] vs. 0,75 [0,65–0,87]). Dies galt über das gesamte Spektrum von gemessenen HbA1c-Werten [1, 18]. Die Wirkung auf die kardiovaskulären Endpunkte war unabhängig von der Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn (RR bei Patienten mit einer eGFR < und ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [9, 26] 0,77 [0,68; 0,88] vs. 0,72 [0,62; 0,82] im metaanalytischen Vergleich beider Studien [25]). Darüber hinaus verlangsamten beide SGLT2-Hemmer die Verschlechterung der Nierenfunktion über die Zeit [9, 26].

Damalig leitlinienempfohlene Begleittherapien wurden bei den Patienten in DAPA-HF und EMPEROR intensiv genutzt (Tab. 1; [5, 6, 16, 22, 25]). Es zeigte sich, dass die Behandlungseffekte der SGLT2-Inhibitoren unabhängig von den bereits verabreichten Substanzen, deren Dosierungen oder verschiedenen Kombinationen waren. Insbesondere ergab sich auch ein additiver Effekt bei Patienten, die mit einer Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor(ARNI)-Kombination (Sacubitril/Valsartan) vorbehandelt waren [2, 25]. Hieraus lässt sich schließen, dass SGLT2-Inhibitoren bei der Behandlung eine wichtige Ergänzung darstellen und eine optimale Behandlung aus der Kombination von β‑Blocker, Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA), ARNI und SGLT2-Hemmer besteht [2, 23].

SGLT2-Hemmer können den Blutdruck bei Diabetikern mit Hypertonus senken. Da ein niedriger Blutdruck ein Problem bei der Einstellung von Patienten mit HFrEF darstellen kann, wurden detaillierte Analysen in DAPA-HF und EMPEROR-Reduced durchgeführt, um die Blutdruckeffekte gerade bei niedrigen Ausgangswerten zu untersuchen. Innerhalb der gemessenen Werte (Patienten mit einem systolischen Blutdruck < 95 bzw. < 100 mmHg waren nicht eingeschlossen) war der basale Blutdruck mit einem höheren Risiko, aber nicht mit Unterschieden in den Behandlungseffekten assoziiert [3, 21]. Dapagliflozin und Empagliflozin waren auch bei Patienten mit niedrigen systolischen Blutdruckwerten vor Beginn der Therapie gut verträglich. Patienten mit den niedrigsten Blutdruckwerten vor Behandlungsbeginn zeigten sogar einen leichten Anstieg des Blutdrucks nach Randomisierung im Verlauf der Beobachtungszeit, während Patienten mit den höchsten Ausgangswerten eine moderate Senkung aufwiesen [3, 21].

Die Lebensqualität wurde durch ein validiertes Verfahren mit einer Befragung (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) erfasst. Der Gesamtscore und der Symptomenscore verbesserten sich in beiden Studien im Vergleich zu Placebo deutlich [4, 14, 17]. Wie auch in Studien bei Diabetikern bekannt, waren Dapagliflozin und Empagliflozin gut verträglich [14, 17]. In beiden Studien war die Häufigkeit der Gesamtrate ernster Nebenwirkungen unter dem SGLT2-Hemmer sogar niedriger als unter Placebo. Es gab keine klinisch relevante Zunahme von Hypotonien, Hypovolämien oder Hypoglykämien; Fälle von Ketoazidose wurden mit Dapagliflozin selten (0,1 %) und mit Empagliflozin nicht beobachtet.

Aktuelle Therapieempfehlungen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Die neuen europäischen Leitlinien zur Diagnose und Therapie der akuten und chronischen HI definieren drei Behandlungsziele bei HFrEF:

  • eine Verminderung der Mortalität,

  • die Prävention von wiederkehrenden Hospitalisierungen wegen sich verschlechternder HI und

  • die Verbesserung des klinischen Status, der funktionellen Kapazität und der Lebensqualität [11].

Die Arzneimittelbehandlung ist dabei zentral und soll parallel zu nichtpharmakologischen Maßnahmen und vor der Erwägung des Einsatzes von Devices stehen und dem in Abb. 1 gezeigten Flussdiagramm entsprechen.

Abb. 1
figure 1

Flussdiagramm zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) gemäß der aktuellen Leitlinie [11]. ACE „angiotensin-converting enzyme“, ARNI Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, MRA Mineralokortikoidrezeptorantagonist, LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, ICD implantierbarer Kardioverter/Defibrillator; CRT‑D kardiale Resynchronisierung mit Defibrillator; CRT‑P kardiale Resynchronisierung mit Schrittmacher. Die Klasse-Angaben beziehen sich auf die Klasse der Empfehlung

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Gemäß diesem Schema wird eine Kombinationsbehandlung aus ARNI (sollte den ACE[„angiotensin-converting enzyme“]-Hemmer/AT1[Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1]-Rezeptorantagonisten ersetzen), β‑Blocker, MRA und SGLT2-Hemmer für alle Patienten mit HFrEF empfohlen, soweit keine individuellen Unverträglichkeiten gegenüber einzelnen Teilen dieser Vierfachkombination vorliegen. Dies ist in allen Fällen eine Klasse-I-Empfehlung, wobei das Evidenzniveau für den Ersatz des ACE-Hemmers durch einen ARNI Grad B, für alle anderen A ist. Patienten mit vorliegender Volumenüberlastung/Stauung sollen mit Diuretika behandelt werden. Die Sinnhaftigkeit der Behandlung mit der Vierfachkombination gegenüber der konventionellen Behandlung durch ACE-Hemmer/AT1-Rezeptorantagonisten zeigt sich in einer Analyse aus gepoolten Daten vorliegender klinischer Studien. Bei Hinzunahme von SGLT2-Hemmern, MRA und ARNI zusätzlich zu β‑Blockern und Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Systems zeigt sich bei 55- bzw. 80-Jährigen bis zum Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod oder erster Hospitalisierung wegen HI ein Unterschied von 8,3 bis 2,7 Jahren und bezüglich Mortalität um 6,3 bzw. 1,4 Jahre. Gerade bei jüngeren Patienten wurden die Endpunkte durch die erweiterte Therapie in diesem beeindruckenden Umfang verringert ([23]; Abb. 2). Allerdings beruhen diese Daten auf dem Vergleich mit einer Zweifachkombination; dies war methodisch bedingt, da 3 neue Medikamentengruppen analysiert wurden, aber eine Zweifachkombination ist seit Längerem nicht mehr angemessen.

Abb. 2
figure 2

Eventfreies Überleben bei Patienten über 55 Jahren und über 65 Jahren mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) mit früherer Standardbehandlung (ACE[„angiotensin-converting enzyme“]-Hemmer oder Angiotensinrezeptorantagonist und β‑Blocker) oder erweitert um Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) und SGLT2(Sodium-Glukose-Transporter 2)-Hemmer. a Patienten ab 55 Jahre; b Patienten ab 65 Jahre. MRA Mineralokortikoidrezeptorantagonist, ARB Angiotensinrezeptorblocker. (Adaptiert nach [23])

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Für Dapagliflozin und Empagliflozin gilt in der Indikation HFrEF jeweils eine Standarddosis von 10 mg 1‑mal täglich ohne Notwendigkeit einer Titrationsphase zu Behandlungsbeginn. Die SGLT2-Hemmer können mit allen in der Behandlung der HI eingesetzten Arzneimitteln kombiniert werden. Die Nierenfunktion (eGFR) sollte vor Beginn der Therapie bestimmt werden und nicht unter 25 (Dapagliflozin) bzw. 20 ml/min (Empagliflozin) liegen; sie kann initial leicht abnehmen, aber längerfristig sind die SGLT2-Hemmer nephroprotektiv. Da SGLT2-Inhibitoren initial die Natrium- und Wasserausscheidung erhöhen [15], kann es in Kombination mit Diuretika zu Hypovolämie und als Folge davon in seltenen Fällen zu Hypotonie, Stürzen oder prärenalem Nierenversagen kommen; eine Adjustierung bestehender Diuretikadosierung und/oder der Flüssigkeitszufuhr können erforderlich sein. Falls andere Antidiabetika eingenommen werden, kann eine Dosisanpassung dieser Medikamente sinnvoll sein, um das Risiko von Hypoglykämien zu beschränken. Bei Typ-1-Diabetes sollen SGLT2-Hemmern nicht verwendet werden.

Fazit für die Praxis

  • Dapagliflozin und Empagliflozin senken die kardiovaskuläre Mortalität und reduzieren die Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF).

  • Dapagliflozin und Empagliflozin gehören zur Erstlinienbehandlung bei der HFrEF mit einer Klasse-IA-Indikation.

  • Sie sind zusammen mit Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) (ACE[„angiotensin-converting enzyme“]-Hemmer), β‑Blocker und Mineralokortikoidrezeptorantagonist (MRA) als Teil einer Vierfachkombination von den ESC(European Society of Cardiology)-Leitlinien 2021 empfohlen.