Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags …

  • kennen Sie die Hauptkompartimente der Niere;

  • sind Ihnen die wichtigsten nichtentzündlichen Erkrankungen der Niere bekannt;

  • können Sie wichtige Erkrankungen in Nephrektomiepräparaten erkennen, die nebst Tumoren in der Niere für den Patienten prognostisch relevant sind;

Hintergrund

Diabetes, Hypertonie, Adipositas, Rauchen und Altern sind unabhängige Risikofaktoren für das Entstehen von Nierenzellkarzinomen [1]. Es ist deshalb nicht erstaunlich, dass in einer Studie nur 10 % der Tumornephrektomien unauffälliges Nierenparenchym und Gefäße zeigten und in bis zu 28 % der Fälle zwar unauffälliges Parenchym, aber Arteriolo- oder Arteriosklerose mindestens geringen Ausmaßes oder aber auch stark ausgeprägt gefunden wurde [2]. Mehr als 60 % der Nephrektomien in dieser Studie wiesen pathologische Veränderungen auf, meistens aufgrund vaskulärer Erkrankungen oder Diabetes mellitus [2]. Diese Patienten haben ein Risiko, eine progressive Nierenerkrankung nach Nephrektomie zu entwickeln [2]. Diese klinisch relevanten Nierenerkrankungen können im tumorfreien Nierenparenchym bei Nephrektomien und teilweise bei genügend Parenchym auch in Nierenteilexzidaten diagnostiziert werden. Wenn der Beurteilung des nichtneoplastischen Nierenparenchyms keine Aufmerksamkeit geschenkt wird, können koinzidentelle Nierenerkrankungen verpasst werden, was in einer Studie in bis zu 88 % der Fälle beobachtet wurde [3]. Andere Erkrankungen als Diabetes und Hypertonie, die mit dem Tumor oder der Therapie assoziiert sein können, sind z. B. thrombotische Mikroangiopathie, Amyloidose, membranöse Glomerulonephritis, IgA-Nephropathie, membranoproliferative Glomerulonephritis, pauci-immune Glomerulonephritis, fokal segmentale Glomerulosklerose, Minimal-change-Glomerulopathie, akute interstitielle Nephritis und xanthogranulomatöse Pyelonephritis [4]. Da chronische Nierenerkrankungen bei klinisch lokalisierten Nierentumoren häufig bezüglich Überleben von Patienten und Patienten, die mit Endstadiumnieren an der Dialyse eine bedeutend niedrigere Lebenserwartung haben, ausschlaggebender sind als Nierenzellkarzinompatienten im Stadium I, II oder III, gibt dies Pathologen und Nephrologen die Möglichkeit, die Diagnostik und das Management einer chronischen Nierenerkrankung zu verbessern [1].

Einfluss des Alterns

Das Altern ist assoziiert mit signifikanten Veränderungen der Struktur und Funktion der Niere, auch in Abwesenheit altersabhängiger Komorbiditäten und ohne Erhöhung des Risikos für eine terminale Niereninsuffizienz oder Mortalität [5]. Diese Veränderungen betreffen auf mikrostruktureller Ebene vor allem die Arteriosklerose, Arteriolosklerose, ischämisch alterierte Glomeruli, globale Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie. Dies sollte bei der Beurteilung einer Nierenbiopsie, aber auch der Beurteilung des tumorfreien Nierenparenchyms berücksichtigt werden. Man sollte „gesundes Altern“, bzw. altersentsprechendes, unauffälliges Nierengewebe von „Altern mit erwarteten Komorbiditäten“ (z. B. bei Patienten mit Hypertonie, Diabetes und Adipositas) und von „chronischen Nierenkrankheiten“ (z. B. Diabetes mit IgA-Nephropathie) unterscheiden. In einer Studie an Nierenbiopsien von Nierenlebendspenden [6] wurde das normale Altern der Niere untersucht und die 95. Perzentile für die Anzahl vollständig verödeter Glomeruli als Funktion des Alters und der totalen Anzahl an Glomeruli eruiert. Für eine Biopsie mit 17–32 Glomeruli reichte die 95. Perzentile von 1 für 20-jährige bis 5,5 für 70-jährige Spender. Diese altersspezifischen Schwellenangaben für Glomerulosklerose können insbesondere in Nierenbiopsien den Klinikern helfen, die Bedeutung der Glomerulosklerose einzuschätzen.

Dokumentation von Veränderungen im nichtneoplastischen Parenchym und Färbemethoden

Gemäß Empfehlung des College of American Pathologists [7] sollten bei der Untersuchung von Resektaten von Nierenzellkarzinomen auch Veränderungen im nichtneoplastischen Parenchym berichtet werden. Als Empfehlung für ausreichendes Gewebe gilt das Vorhandensein von 5 mm nichtneoplastischen Nierenenparenchyms. In Fällen, in denen kein Nierenparenchym vorhanden ist, sollte zumindest angegeben sein, dass beurteilbares nichtneoplastisches Nierengewebe fehlt.

Von einem Paraffinblock sollte für die Ersteinschätzung je ein Schnitt mit Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung, Periodic-Acid-Schiff(PAS)-Reaktion und Elastika-van-Gieson(EVG)-Färbung (für kollagene und elastische Fasern) angefertigt werden. Gegebenenfalls können Spezialfärbungen wie Kongorot, Versilberung (Methenamin für Basalmembranen), eine Saures-Fuchsin-Orange-G(SFOG)-Färbung (Proteine, Kollagenfasern) oder immunhistochemische oder Immunfluoreszenzuntersuchungen (Immunglobuline A, G, M sowie Komplementkomponenten C3 [gemeinsame Endstrecke] und C1q [klassischer Weg], Immunglobulinleichtketten [κ und λ] oder verschiedene Amyloidtypen) folgen.

In diesem 2. Teil der Grundlagen der Nierenpathologie für Pathologen werden die am häufigsten im Rahmen der Nierentumorchirurgie zu diagnostizierenden Nierenpathologien sowie, der Vollständigkeit halber, andere, nicht entzündliche Veränderungen im vaskulären, glomerulären und tubulointerstitiellen Kompartiment besprochen.

Vaskuläres Kompartiment

Mit arterieller Hypertonie assoziierte Veränderungen sind die häufigsten Befunde in Tumornephrektomien und entsprechen der Kombination unspezifischer Befunde wie globale Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose, Tubulusatrophie, Arteriolo- und Arteriosklerose (Abb. 1; [1]). Als Synonyme zu hypertensiver Nephropathie werden manchmal die Begriffe Arterio‑/Arteriolonephrosklerose und hypertensive Nephrosklerose gebraucht [8]. Die Glomeruli können vermehrt mesangiale Matrix, Doppelkonturen der Basalmembran, eine segmentale und/oder globale Sklerose und glomeruläre Hypertrophie aufweisen. Es können subkapsuläre Narben, eine interstitielle Fibrose mit mononukleären Begleitinfiltraten sowie Tubulusatrophie und -hypertrophie auftreten [8]. Mittelgroße Arterien zeigen eine Intimafibrose, vermehrt elastische Fasern (Fibroelastose), glattmuskuläre Hyperplasie und eine Verkleinerung des Lumens. Die Arteriolen zeigen subendothelial und im Verlauf auch in der Media eine hyaline Arteriolosklerose. Arteriolo- und Arteriosklerose sind die häufigsten Veränderungen im Nierenparenchym. Generell ist man sich einig, dass beim Alter < 50 Jahren, die Anzahl vollständig verödeter Glomeruli < 10 % (wahrscheinlich auch < 5 %) sein sollte [2]. Bei > 50-jährigen ist die Unterscheidung zwischen „normal“ und „abnormal“ erschwert und bei > 10 % verödeter Glomeruli sollte man vorsichtig sein, die Veränderungen dem „normalen Alterungsprozess“ zuzuschreiben [2]. Ein anderer Ansatz für normale Alterungsprozesse ist z. B. 5 % globale Glomerulosklerose bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie < ([Alter geteilt durch 2] minus 10)-% vollständig sklerosierte Glomeruli in älteren Individuen [9]. Der Nachweis von > 20 % globaler Glomerulosklerose ist ein signifikanter Prädiktor eines wesentlichen Nierenfunktionsverlusts innerhalb von 6 Monaten nach chirurgischem Eingriff [1].

Abb. 1
figure 1

Hypertensive Nephropathie. a Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (IFTA) mit Begleitentzündung. (Periodic-Acid-Schiff[PAS]-Reaktion, Vergrößerung 100:1). b IFTA und vollständig verödete Glomeruli (Pfeil). (PAS-Reaktion, Vergrößerung 156:1). c Ein Glomerulus mit segmentaler Sklerose (Pfeil) und 2 vollständig sklerosierte Glomeruli. (PAS-Reaktion, Vergrößerung 156:1). d Arterie mit Intimafibrose und Elastose, Arteriolohyalinose (Pfeil) und ein vollständig verödetes Glomerulus (Stern). (Elastika-van-Gieson[EVG]-Färbung, Vergrößerung 158:1)

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Thrombotische Mikroangiopathie

Eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) kann im Kontext einer hypertensiven Krise oder schweren Hypertonie (früher auch maligne Hypertonie) vorkommen, aber auch im Rahmen vieler verschiedener anderer Erkrankungen, nicht zuletzt medikamentenassoziiert [10] z. B. im Rahmen der Therapie von Nierenzellkarzinomen. Typischerweise findet man bei TMA in Arteriolen und/oder Arterien Fibrinthromben im Lumen und/oder eine Fibrininsudation in der Gefäßwand, in Arterien mukoide Intimaveränderungen und/oder einen zwiebelschalenartigen Wandumbau und in den Glomeruli Fibrinthromben, ischämische Retraktion und/oder Doppelkonturen der Basalmembran sowie segmentale Sklerose (Abb. 2; [8]). Neben primären niereneigenen Erkrankungen finden sich in Tumornephrektomien immer wieder auch sekundäre Veränderungen infolge der Tumortherapie, was grundsätzlich berücksichtigt und mitbeurteilt werden muss. Eine TMA wird bei verschiedenen klassischen Chemotherapeutika, wie z. B. Gemcitabin, aber auch bei anderen Medikamentengruppen, wie z. B. Antikörper gegen VEGF („vascular endothelial growth factor“) und Tyrosinkinaserezeptorinhibitoren, beschrieben [11, 12]. Das morphologische Schädigungsmuster bei anti-VEGF-induzierter Mikroangiopathie ist sehr charakteristisch und kann Hinweise auf die zugrunde liegende Therapie geben. Differenzialdiagnostisch muss mittels Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie lediglich eine membranoproliferative Glomerulonephritis ausgeschlossen werden. Alle anderen Schädigungsmuster sind für keines der Medikamente spezifisch und bedürfen immer einer engen klinikopathologischen Korrelation.

Abb. 2
figure 2

Thrombotische Mikroangiopathie. a Fibrinthromben in einer Arteriole und glomerulären Kapillarschlingen. (Saures-Fuchsin-Orange-G[SFOG]-Färbung , Vergrößerung 235:1). b Fibrininsudation in der Gefäßwand von Arteriolen. (SFOG-Färbung, Vergrößerung 280:1). c Fibrin in Kapillarschlingen und einer Arteriole, teils gewellte Basalmembran. (Silber-Methenamin-Färbung, Vergrößerung 280:1). d Mukoide Intimaveränderung in Arterie (Stern). (SFOG-Färbung, Vergrößerung 170:1). e Doppelkonturen der glomerulären Basalmembran. (Silber-Methenamin-Färbung, Vergrößerung 210:1). f Zwiebelschalenförmige Umwandlung der Intima in einer Arteriole und verödete Glomeruli. (Silber-Methenamin-Färbung, Vergrößerung 330:1)

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Cholesterinembolien

Cholesterinembolien (Abb. 3a) können insbesondere bei Patienten mit schwerer Atherosklerose spontan oder iatrogen nach Gefäßeingriffen, Kathetereingriffen, kardiopulmonaler Reanimation, Antikoagulanzientherapie oder Trauma entstehen [13].

Abb. 3
figure 3

Cholesterinembolie. a Arterie mit Cholesterinkristallembolien und herausgelösten Cholesterinkristallen (Pfeil). (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Vergrößerung 180:1). b Vaskulitis in einer Arterie mit fibrinoiden Wandnekrosen und transmuraler Entzündung. (Vergrößerung 160:1)

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Wichtige Differenzialdiagnosen

Die nekrotisierende Vaskulitis (Abb. 3b) ist eine wichtige Differenzialdiagnose insbesondere gegenüber fibrinoiden Gefäßwandnekrosen bei thrombotischer Mikroangiopathie. Bei Vaskulitiden sind in der Niere meist auch die Glomeruli in Form von fibrinoiden Schlingennekrosen und extrakapillaren Proliferaten (sog. Halbmonden) involviert[14].

Glomeruläres Kompartiment

Eine mesangiale Matrixvermehrung, auch mesangiale Sklerose genannt, ist durch Matrixablagerungen definiert, die die Breite von 2 Mesangiumkernen überschreiten [15] und auch nodulär imponieren können. Die häufigste Ursache einer nodulären Glomerulosklerose ist Diabetes mellitus (Abb. 4a–c). Diabetes mellitus ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Nierenzellkarzinomen. Diabetesassoziierte Veränderungen sind in einer Studie in bis zu 24 % der nierenzellkarzinombedingten Nephrektomien bei diabetischen Patienten gesehen worden [2]. Frühe Veränderungen sind glomeruläre Größenzunahme sowie Verdickung der glomerulären und tubulären Basalmembran [1, 16]. Im Verlauf treten diffuse und dann noduläre mesangiale Sklerosen (Kimmelstiel-Wilson) auf. Es können Mesangiolysen, eine mikroaneurysmatische Dilatation der Kapillaren und hyaline Kapseltropfen in der Bowman-Kapsel entstehen. Vaskuläre Veränderungen gehören ebenfalls zur diabetischer Nephropathie, insbesondere die Arteriolohyalinose auch in efferenten und nicht nur afferenten Arteriolen [16]. Die Diagnose einer diabetischen Nephropathie darf nie ohne Bestätigung der Klinik, dass der Patient einen Diabetes mellitus hat, gestellt werden [16].

Abb. 4
figure 4

Noduläre Glomerulosklerose. a In der Übersicht praktisch unauffälliges tumorfreies Nierenparenchym. (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Vergrößerung 50:1). b Bei größerer Vergrößerung erkennbare noduläre Glomerulosklerose bei diabetischer Nephropathie (Pfeil). (Periodic-Acid-Schiff[PAS]-Reaktion, Vergrößerung 240:1). c Noduläre mesangiale Verbreiterung, Arteriolohyalinose in afferenter und efferenter Arteriole (Pfeile). (PAS-Reaktion, Vergrößerung 240:1). d Noduläre Glomerulosklerose und segmentale Sklerose (Pfeil) bei raucherassoziierter Glomerulopathie. (Silber-Methenamin-Färbung, Vergrößerung 210:1). e Teils noduläre mesangiale Expansion (Pfeil) bei Amyloidose. (PAS-Reaktion, Vergrößerung 200:1). f Amyloidose im Glomerulus, Arteriolen und Interstitium. (Kongorotfärbung, Vergrößerung 160:1)

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Wichtige Differenzialdiagnosen

Eine gewisse mesangiale Sklerose kann auch bei Hypertonie vorkommen. Zudem haben Patienten mit Diabetes mellitus meist auch eine arterielle Hypertonie. Jedoch ist die Arteriolohyalinose bei hypertensiver Nephropathie häufiger nur auf die afferente Arteriole beschränkt. Eine, wenn auch nicht prominente, noduläre Glomerulosklerose kann auch bei TMA vorkommen. Sie kann sehr prominent bei monoklonaler Immunglobulinablagerungserkrankung (MIDD), Amyloidose, fibrillärer Glomerulonephritis, immunotaktoider Glomerulonephritis, membranoproliferativer Glomerulonephritis (MPGN) und der sog. idiopathischen nodulären Glomerulosklerose sein [1]. Letztere ist mit Rauchen und/oder Hypertonie assoziiert und wird auch „smoking-related glomerulopathy“ genannt (Abb. 4d; [17]). Die jeweiligen Diagnosen können durch zusätzliche Untersuchungen, wie Kongorotfärbung, Immunfluoreszenz oder Immunhistochemie, inkl. Leichtkettenfärbungen, Elektronenmikroskopie, und klinische Korrelation gestellt werden.

Renale Amyloidose

Die renale Amyloidose wird in < 1 % der Tumornephrektomien von Nierenzellkarzinomen gefunden [2, 3, 18]. In der Niere sind die häufigsten Amyloidoseformen Leichtketten(AL)- und Serumamyloid-A(AA)-Amyloidose, es können aber auch Schwerketten(AH)-, Apolipoprotein(AApo)-AI- und andere Apolipoproteinamyloidosen, Lysozym(ALys)-, Leukocyte-chemotactic-factor-2(ALECT2)- und Fibrinogen-α(AFib)-Amyloidosen vorkommen [19]. Es gibt unterschiedliche klinische Kontexte wie koinzidentelle AL-Amyloidose [1], systemische AA-Amyloidose bei metastasierendem Nierenzellkarzinom mit Amyloidose in der Niere und im Kolon [20] oder eine unerwartete „Bystander“-LECT2-Amyloidose [21]. Kongorotpositive Amyloidablagerungen können in der Niere die Gefäße, das Interstitium und die Glomeruli befallen. Typischerweise führen Amyloidablagerungen in den Glomeruli zu sog. „hahnenkammähnlichen“ Veränderungen der glomerulären Basalmembran und mesangialer Verbreiterung, die meist diffus ist, teils aber auch als nodulär imponieren und eine Differenzialdiagnose der nodulären Glomerulosklerose darstellen kann (Abb. 4e, f). Diese glomerulären Veränderungen gehen üblicherweise mit einer großen Proteinurie einher.

Fokal segmentale Sklerose

Eine segmentale Sklerose umschreibt die Vernarbung von < 50 % des Kapillarkonvoluts eines Glomerulus, der Begriff fokal besagt, dass die Läsionen < 50 % aller Glomeruli betreffen. Eine segmentale Sklerose kann als Hauptmerkmal bei der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) im Sinne einer primären Erkrankung der Podozyten vorkommen oder sekundär als Läsion bei verschiedenen chronischen Nierenerkrankungen [22]. Von der Ätiologie her werden 6 FSGS-Gruppen unterschieden [23]: Die 3 häufigsten sind die primäre FSGS, die adaptive und die APOL1-FSGS; die 3 selteneren die genetische, die medikamentenassoziierte und die virale FSGS. In Nephrektomien bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung handelt es sich bei der FSGS meist um eine sekundäre Form bei Hyperfiltration und fortgeschrittener Nephrosklerose [1] bzw. hypertensiver Nephropathie. Die FSGS wurde in 2–6,7 % bei Tumornephrektomien gefunden [2, 18, 24]. Andere sekundäre Formen der FSGS kommen z. B. bei Adipositas, Infektionen (HIV), medikamentenassoziiert (z. B. Lithium [Abb. 5a], Bisphosphonate, Kalzineurininhibitoren) und als adaptive Veränderungen bei Nephronmangel oder -verlust vor (z. B. Nierenhypoplasie, niedriges Geburtsgewicht, Refluxnephropathie, Anabolikaabusus, Diabetes mellitus). Der Begriff primäre FSGS wird für die Form mit primärer Schädigung der Podozyten (Podozytopathie) gebraucht, die am ehesten auf einen unbekannten zirkulierenden Faktor zurückzuführen ist. Sowohl bei genetischen als auch bei sporadischen Formen werden immer mehr Mutationen vor allem in podozytären Genen identifiziert. Zudem finden sich bei genetischen Untersuchungen von Patienten mit FSGS immer häufiger Mutationen in Kollagen-Typ IV-Genen mit Varianten in den Genen COL4A3, COL4A4 oder COL4A5 [25]. Diese Mutationen sind mit einem Spektrum von hereditären Nephropathien assoziiert, das von mikroskopischer Hämaturie und dünner glomerulärer Basalmembran über FSGS (Abb. 5b) bis hin zum terminalen Nierenversagen und zu Endstadiumnieren reichen kann [26]. Bei der Therapie der FSGS ist insbesondere die Differenzierung einer durch eine Podozytopathie induzierten primären FSGS von einer sekundären, adaptiven FSGS von großer Relevanz. Daher ist es wichtig, diese bestmöglich zu unterscheiden. Morphologische Indizien für ein sekundäres Geschehen können z. B. Zeichen einer diabetischen oder hypertensiven Nierenschädigung mit deutlichen Parenchymvernarbungen oder Hinweise auf eine Glomerulonephritis sowie klinische Befunde wie eine schwere Adipositas oder Einnierigkeit sein. Bei der primären FSGS hingegen ist in den frühen Stadien häufig das Nierenparenchym kaum vernarbt und es finden sich segmentale Sklerosierungen, die häufig intrakapilläre Schaumzellen aufweisen und im Harnpolbereich gelegen sind. Während dieser Befund für eine primäre FSGS zwar nicht spezifisch ist, ist er jedoch bei entsprechender typischer klinischer Präsentation mit nephrotischer und häufig schnell aufgetretener Proteinurie sehr verdächtig auf eine primäre, podozytopathische Genese. Eine weitere Einordnung muss dann mithilfe der Elektronenmikroskopie erfolgen, bei der man einen > 75 %igen Verlust bzw. eine plattenartige Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten erwarten würde. Bezüglich Beurteilung und Zuordnung einer FSGS sollte die Biopsie immer dann an eine Nephropathologie geschickt werden, wenn eine sekundäre FSGS bei offensichtlicher diabetischer oder hypertensiver Nephropathie und entsprechendem klinischem Verlauf nicht zweifelsfrei zu diagnostizieren ist.

Abb. 5
figure 5

Fokal segmentale Glomerulosklerose. a Segmentale Sklerose in einem Glomerulus bei lithiumassoziierter Nephropathie. (Periodic-Acid-Schiff[PAS]-Reaktion , Vergrößerung 150:1). b Fokal segmentale (Pfeil) und globale (Stern) Glomerulosklerose bei Kollagen-Typ-IV-assoziierter hereditärer Nephropathie und Nephrektomie bei Nierenzellkarzinom. (PAS-Reaktion, Vergrößerung 80:1)

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Tubulointerstitielles Kompartiment

Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (IFTA) sind per se unspezifische chronische Veränderungen des tubulointerstitiellen Kompartiments. Sie können als Komponente im Verlauf verschiedener glomerulärer und vaskulärer Erkrankungen oder als primäre tubulointerstitielle Erkrankung entstehen. Veränderungen im unmittelbar tumornahen Nierenparenchym (etwa 1 mm) mit IFTA und häufiger Begleitentzündung sollten nicht als repräsentativ oder diagnostisch für eine tubulointerstitielle Nephritis interpretiert werden (Abb. 6a). Bei hypertensiver und diabetischer Nephropathie findet sich in der IFTA häufig eine interstitielle Begleitentzündung. Ein Saum von 5 mm nichtneoplastischen Parenchyms gilt für die Beurteilung als prinzipiell genügend, man sollte jedoch möglichst tumorfernes Parenchym untersuchen. Eine Studie zeigte, dass bereits > 10 % IFTA zu einem signifikanten postoperativen Anstieg des Kreatininniveaus geführt haben [18].

Abb. 6
figure 6

a Tumornahes Nierenparenchym mit unspezifischer interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie (IFTA) und Begleitentzündung. (Hämatoxylin-Eosin[HE]-Färbung, Vergrößerung 40:1). b Zystischer Tubulus bei Lithiumnephropathie. (Periodic-Acid-Schiff[PAS]-Reaktion, Vergrößerung 150:1). c Akute interstitielle Nephritis (AIN) mit überwiegend lymphozytären interstitiellen Infiltraten und Ödem (Sterne). (PAS-Reaktion, Vergrößerung 130:1). d AIN mit Tubulitis und zahlreichen intraepithelialen Lymphozyten (Pfeil). (PAS-Reaktion, Vergrößerung 270:1). e AIN mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten im interstitiellen Infiltrat. (HE-Färbung, Vergrößerung 160:1; Inlay HE-Färbung, Vergrößerung 260:1). f AIN mit unscharf begrenztem Granulom (Pfeile) mit Histiozyten, Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten. (HE-Färbung, Vergrößerung 190:1, Inlay Silber-Methenamin-Färbung, Vergrößerung 430:1)

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Medikamenteninduzierte Nephropathien

Medikamenteninduzierte Nephropathien können sehr unterschiedliche Morphologien aufweisen und alle Kompartimente betreffen. Das tubulointerstitielle Kompartiment kann mit unterschiedlich stark ausgeprägten entzündlichen Infiltraten, wie z. B. bei der chronischen tubulointerstitiellen Nephritis (TIN) bei Mesalazintherapie, aber auch ohne wesentliche Entzündung vorwiegend in Form von IFTA, z. B. bei der lithiumassoziierten Nephropathie, betroffen sein. Der Nachweis von Granulomen ohne Nekrosen bzw. eine granulomatöse TIN [27, 28, 29] oder das Vorkommen eosinophiler Granulozyten [30] kann Hinweis auf eine medikamentenassoziierte Genese sein (Abb. 6c–f). Immer mehr Patienten mit Tumoren solider Organe und hämatologischen Tumoren, so auch Patienten mit Nierenzellkarzinomen, werden mittels Immuncheckpointinhibitoren (ICI; z. B. PD‑1 und PD-L1-Hemmer) behandelt. Bei dieser Therapie tritt als Nebenwirkung vor allem eine akute, manchmal granulomatöse TIN auf [31, 32], aber auch Glomerulonephritiden wie Lupus-Nephritis [33] oder pauci-immune Glomerulonephritis und Vaskulitis [34]. Medikamentenassoziierte Nephropathien haben selten pathognomonische Merkmale und das verursachende Medikament muss im klinischen Kontext eruiert werden. Selten ist der morphologische Befund typisch, wie z. B. bei einer Lithiumnephropathie der Nachweis von Zysten (Sammelrohrzysten) und einer fokal segmentalen Glomerulosklerose (Abb. 5a und 6b), sodass bei einem Funktionsverlust diese Veränderungen in der Nierenbiopsie auf die spezifische medikamentöse Ursache hinweisend sein können und diese Diagnose somit die weitere Therapie beeinflussen kann. Bei klassischen Chemotherapien wird tubulointerstitiell vor allem eine akute tubuläre Schädigung gesehen. Die meisten Veränderungen sind nicht spezifisch, beim Beispiel von Ifosfamid wurde aber immer wieder ein Zusammenhang mit akuten tubulointerstitiellen Schäden mit auffälligen reaktiven Zellveränderungen erwähnt [35]. Da Nierenzellkarzinome auf klassische Chemo- und Radiotherapie nicht ausreichend ansprechen, werde diese, nebst der bereits erwähnten Anti-VEGF-Therapie, vor allem mit ICI behandelt, was als Nebenwirkung vorwiegend zur TIN führen kann.

Obstruktive Nephropathie

Die makroskopische Diagnose einer obstruktiven Nephropathie ist bei Dilatation des Nierenbeckenkelchsystems einfach. Histologisch wegweisend sind eine diffuse interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie, Tamm-Horsfall-Protein-Extravasate und -Regurgitation in den Bowman-Kapsel-Raum (Abb. 7a, b). Herdförmig betont können lymphoplasmazelluläre Infiltrate vorkommen. Prinzipiell entsprechen interstitielle entzündliche Infiltrate meist eher einer Begleitentzündung und seltener einer interstitiellen Nephritis als einer eigenständigen Erkrankung.

Abb. 7
figure 7

Obstruktive Nephropathie. a Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie (IFTA), etwas erweiterter Bowman-Kapsel-Raum. (Periodic-Acid-Schiff[PAS]-Reaktion, Vergrößerung 110:1). b IFTA mit Begleitentzündung und multiplen Tamm-Horsfall-Protein-Extravasaten (Pfeile). (PAS-Reaktion, Vergrößerung 90:1)

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Leichtketten-Cast-Nephropathie

Die Leichtketten-Cast-Nephropathie (sog. Myelomniere) tritt bei Plasmazellmyelomen auf [36, 37]. Klinisch ist die Diagnose manchmal klar und die Nierenbiopsie erfolgt, um die Diagnose zu sichern und das Erholungspotenzial aufgrund der Ausprägung der IFTA abzuschätzen. Manchmal ist eine Leichtketten-Cast-Nephropathien jedoch die Erstmanifestation eines Plasmazellmyeloms mit akutem Nierenversagen. Im Idealfall zeigen sich glasige, hypereosinophile intratubuläre Proteinzylinder (Casts) mit Bruchartefakten sowie aufgelagerten mehrkernigen Riesenzellen (Abb. 8a), manchmal sind sie auch nadelförmig (Abb. 8b). Häufig finden sich intratubulär neutrophile Granulozyten. Manchmal sind die intratubulären Casts atypisch, feingranulär, blass, vermischt mit Neutrophilen (Abb. 8c) oder beinhalten Amyloid.

Abb. 8
figure 8

Leichtketten-Cast-Nephropathie. a Intratubuläre Proteinzylinder mit aufgelagerten mehrkernigen Riesenzellen. (Hämatoxylin-Eosin[HE]-Färbung, Vergrößerung 145:1, Inlay HE-Färbung, Vergrößerung 360:1). b Kristalloide intratubuläre Zylinder mit Riesenzellreaktion. (HE-Färbung, Vergrößerung 190:1, Inlay HE-Färbung, Vergrößerung 430:1). c Intratubuläre Leichtkettenzylinder vermischt mit neutrophilen Granulozyten (Pfeil). (HE-Färbung, Vergrößerung 290:1). d Leichtkette-κ-positive intratubuläre Zylinder. (Immunhistochemie Leichtkette κ (rot) und λ (braun), Vergrößerung 300:1)

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Wichtige Differenzialdiagnosen

Ein Fallstrick in der Diagnostik der Lichtketten-Cast-Nephropathie ist die akute Pyelonephritis, insbesondere wenn atypische Casts mit zahlreichen Neutrophilen vermischt sind. Hilfreich ist abgesehen vom klinischen Kontext der immunhistochemische Nachweis einer Leichtkettenrestriktion in den Casts (Abb. 8d). Die Differenzialdiagnose pigmentierter intratubulärer Zylinder schließt die akute tubuläre Schädigung bei Rhabdomyolyse, Hämolyse, cholämischer Nephrose und medikamentenassoziierten Zylindern ein [38, 39, 40].

Fazit für die Praxis

  • Im Nierenparenchym können nebst zahlreichen entzündlichen und immunologischen Prozessen, die schnell therapiert werden müssen, auch zahlreiche nichtentzündliche Erkrankungen in allen Kompartimenten vorkommen, die insbesondere bei Patienten mit Nierentumoren bezüglich der Prognose ausschlaggebend sein können.

  • Vaskuläre Erkrankungen, insbesondere bei Hypertonie, die diabetische Nephropathie, das Ausmaß der interstitiellen Fibrose, Tubulusatrophie und Glomerulosklerose haben prognostische Bedeutung und sollten immer im Bericht erwähnt werden.

  • Das Gewebe in unmittelbarer Tumornähe (ca. 1 mm) ist nicht repräsentativ für das tumorfreie Nierenparenchym. Ein Saum von 5 mm gilt als dafür repräsentativ.

  • Eine noduläre mesangiale Sklerose kann außer bei Diabetes mellitus u. a. auch bei der monoklonalen Immunglobulinablagerungserkrankung, bei Amyloidose und der sog. idiopathischen nodulären Glomerulosklerose assoziiert mit Rauchen vorkommen.

  • Interstitielle entzündliche Infiltrate entsprechen meist einer Begleitentzündung und seltener einer interstitiellen Nephritis als einer eigenständigen Erkrankung.

  • Die endgültige Diagnose muss in der Nierenpathologie unter Berücksichtigung der Immunhistochemie, Elektronenmikroskopie und klinischen Präsentation erfolgen.

  • Zu jedem Nierentumorbefund gehört auch eine Aussage zum nichtneoplastischen Nierenparenchym, sei es auch: „kein beurteilbares nichtneoplastisches Nierengewebe“ bei einer Tumorenukleation oder „altersentsprechendes, unauffälliges Nierengewebe“.