Einleitung

Der SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-fermentable)-Komplex ist ein evolutionär konserviertes Makromolekül, das sich sowohl bei Pro- als auch Eukaryoten findet. Der Komplex besteht je nach Organismus und Gewebe aus einer variablen Zahl und Zusammensetzung von z. T. über 20 Untereinheiten (Abb. 1). Er besitzt als Kernelement eine ATPase und destabilisiert Histon-DNA Interaktionen, was im Sinne eines „chromatin remodelings“ zu einer Konformationsänderung der Struktur des Nukleosoms führt. Hierüber kann der SWI/SNF-Komplex ATP-abhängig die Zugänglichkeit von DNA-Elementen wie Enhancern für z. B. Transkriptionsfaktoren modulieren und so entscheidenden Einfluss auf das Transkriptom und damit auf eine Vielzahl von zellulären Funktionen nehmen [1]. Abhängig davon, ob die ARID1A/B oder die ARID2- und PBRM1-Untereinheiten beteiligt sind, werden die jeweiligen Varianten des SWI/SNF-Komplexes in die beiden Kategorien BAF (BRG1- or HBRM-associated factors, SWI-SNF-A) oder PBAF (polybromo-associated BAF, SWI-SNF-N) eingeordnet.

Abb. 1
figure 1

Schematische Darstellung eines SWI/SNF-Komplexes und der inaktivierenden Veränderungen bei RTPS1 und RTPS2. a Intakter SWI/SNF-Komplex. b Die Inaktivierung von SMARCB1 in der Keimbahn ist typisch für das RTPS1. c Die Inaktivierung von SMARCA4 in der Keimbahn ist assoziiert mit RTPS2, aber auch mit der familiären Disposition für SCCOHT

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Keimbahnmutationen von Genen, die für Proteine des SWI/SNF-Komplexes kodieren, sind zum einen mit spezifischen Fehlbildungs-Retardierungs-Syndromen, wie dem Coffin-Siris-Syndrom oder dem Nicolaides-Baraitser-Syndrom, assoziiert. Bei Patienten mit diesen Syndromen sind Tumorerkrankungen nur selten beschrieben. Auch wenn systematische Erhebungen bislang fehlen, scheinen diese Syndrome nicht mit einem deutlich erhöhten Risiko für Krebserkrankungen assoziiert zu sein.

Zum anderen sind Keimbahnmutationen von Genen, die Proteine des SWI/SNF-Komplexes kodieren, mit einer Disposition für benigne (z. B. Schwannome) und/oder maligne (z. B. aggressive Hirntumoren) Tumoren assoziiert. Somatische Mutationen, einschließlich Translokationen oder Deletionen, von Genen, die für einzelne Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes kodieren, finden sich nach einer aktuellen Übersicht bei etwa 20 % aller Krebserkrankungen des Menschen. Entsprechend zählt der Komplex zu den bei der Tumorentstehung am häufigsten mutierten regulatorischen Einheiten [2]. Inaktivierende Veränderungen seiner Untereinheiten bedingen eine fehlerhafte Zusammensetzung des SWI/SNF-Komplexes. Dadurch ändert sich das Bindungsmuster des Komplexes an Promotoren und Enhancer, was zu einer Störung der Balance zwischen Differenzierung und Selbsterneuerung der Zellen und so letztlich zur Tumorentstehung führt ([3] und Referenzen darin).

Keimbahnmutationen, die mit Tumordispositions-Syndromen assoziiert sind, wurden bisher für SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1 und PBRM1 beschrieben. Im Folgenden werden diese mit dem SWI/SNF-Komplex-assoziierten Tumordispositions-Syndrom kurz vorgestellt (Abb. 1).

Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS)

Rhabdoide Tumoren sind seltene, bösartige Tumorerkrankungen, die aggressiv verlaufen und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind. Sie zählen zu den embryonalen Tumoren und betreffen überwiegend Kinder in den ersten Lebensjahren. Sie können sich sowohl im Gehirn und Rückenmark (atypische teratoide/rhabdoide Tumoren: AT/RT) als auch in der Niere (rhabdoide Tumoren der Niere: RTK, rhaboid tumors of the kidney) und in den Weichteilen, wie z. B. in der Leber, den Halsweichgeweben, aber auch an allen anderen anatomischen Lokalisationen (maligne rhabdoide Tumoren: MRT) manifestieren. Nach dem Jahresbericht 2016 des deutschen Kinderkrebsregisters wurden zwischen 2006 und 2015 insgesamt 140 Patienten unter 15 Jahren mit einem AT/RT in Deutschland gemeldet. Dies entspricht etwa 15–20 % aller intrakraniellen und intraspinalen embryonalen Tumoren. AT/RT betreffen vornehmlich Säuglinge und Kleinkinder, können sich aber auch schon pränatal präsentieren. So beträgt das mediane Erkrankungsalter 18 Monate. Die Inzidenz liegt in der Altersgruppe der Säuglinge (<1 Jahr) mit 7,5/Mio. am höchsten und nimmt dann kontinuierlich ab (http://www.kinderkrebsregister.de/dkkr/ergebnisse/jahresberichte.html). Somit sind AT/RT trotz ihrer Seltenheit mit etwa 50 % die häufigsten malignen Hirntumoren bei Säuglingen bis zum sechsten Lebensmonat. Es wurde eine leichte Prädominanz des männlichen Geschlechts berichtet (Ratio männlich/weiblich: 1,3). Auch für die RTK und MRT gilt die beschriebene Altersabhängigkeit. Für beide Entitäten ist die höchste Inzidenz in der Gruppe der Säuglinge zu beobachten (bei Alter <1 Jahr laut Jahresbericht 2016 des Kinderkrebsregisters 1,2/Mio. für RTK und 4/Mio. für extrarenale MRT).

Klinische Präsentation und Genetik

Rhabdoide Tumoren manifestieren sich in der Regel mit unspezifischen klinischen Zeichen, wie einem vorgewölbten Bauch, Schmerzen oder Gedeihstörungen. Bei RTKs können sich auch eine Hämaturie und bei AT/RTs Erbrechen, Kopfschiefhaltung oder Lähmungen von Hirnnerven zeigen. Bei der Diagnosestellung bestehen in bis zu 30 % bereits Metastasen.

Hinweise auf ein Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) oder ein erhöhtes Risiko für rhabdoide Tumoren sind in Tab. 1 aufgeführt. Bei 25–30 % der Patienten mit rhabdoiden Tumoren liegt ein RTPS vor, wobei zwischen RTPS1 (MIM#609322) und RTPS2 (MIM#613325) unterschieden wird. RTPS1 ist mit etwa 95 % der Fälle von RTPS die häufigste Form und wird durch heterozygote Inaktivierung von SMARCB1 in 22q11.23 durch eine Einzelbasenmutation oder eine strukturelle Mutation (Deletion, Translokation) verursacht (GeneReviews: Rhabdoid tumor predisposition syndrome, Nemes K et al., under review). RTPS2 wird durch eine heterozygote Inaktivierung von SMARCA4 in 19p13.2 in der Keimbahn hervorgerufen.

Tab. 1 Hinweise auf das Vorliegen eines RTPS
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Bei Patienten mit Keimbahnmutationen in SMARCB1 oder SMARCA4 ohne Manifestation von Rhabdoidtumoren wurden andere Tumoren beobachtet, sodass die mit diesen Genen assoziierte Disposition möglicherweise auch mit anderen Tumoren als RT assoziiert ist. Tab. 2 gibt eine Übersicht über diese Tumoren.

Tab. 2 Tumorentitäten, die bei Patienten mit Keimbahnmutation in Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes beschrieben wurden (modifiziert nach [12, 26])
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SMARCB1 gehört zu den Kerneinheiten des SWI/SNF-Komplexes, SMARCA4 zu seiner katalytischen Untereinheit. Mutationen in anderen für Komponenten des Komplexes kodierenden Genen sind nach dem aktuellen Stand nicht als ursächlich für ein RTPS beschrieben, sodass das RTPS genetisch klar determiniert ist. Für das RTPS1 wurden bei Patienten zu etwa gleichen Anteilen Deletionen des kompletten SMARCB1-Gens (22 %), intragenische Deletionen und Duplikationen (24 %), Nonsensemutationen (24 %) und Frameshift Mutationen (20 %) nachgewiesen [4]. Seltener sind Spleißmutationen für das RTPS1 ursächlich (10 %). Auch wenn die Zahl der Patienten mit RTPS2 bislang gering ist, so scheinen doch hier Missensemutationen im Vergleich zu trunkierenden Veränderungen des SMARCA4-Gens deutlich seltener [5]. Das zweite Ereignis der Tumorinitiierung, das sowohl bei SMARCB1- als auch bei SMARCA4-assoziierten Tumoren im Sinne des 2‑Hit-Modells zur Tumorentstehung führt, ist in der Regel eine inaktivierende somatische Mutation des zweiten Allels (Punktmutation, große Deletion oder ein kopienzahlneutraler Verlust der Heterozygotie [LOH], der mit einer Duplikation des primär betroffenen Allels einhergeht). Somatische Mutationen weiterer Gene spielen im Gegensatz zu vielen anderen malignen Neoplasien bei Rhabdoidtumoren allenfalls eine untergeordnete Rolle [6]. Insgesamt gehören die Rhabdoidtumoren mit genomweit im Mittel nur ein bis zwei Mutationen pro 10 Mb zu den Neoplasien mit den wenigsten somatischen Mutationen [7].

Obwohl die Inaktivierung von SMARCB1 (bzw. alternativ selten SMARCA4) bei allen AT/RT als das initiale Ereignis gilt und sich nur wenige zusätzliche somatische Imbalancen oder Mutationen finden, können die Tumorzellen aufgrund ihrer epigenetischen Signaturen in drei Subgruppen klassifiziert werden [6, 8]. Diese Signaturen, die auf DNA-Methylierungsanalysen beruhen, korrelieren interessanterweise wie folgt mit klinischen Parametern:

  • AT/RT-TYR Signatur: infratentorielle Lokalisation, frühes Erkrankungsalter

  • AT/RT-MYC Signatur: primär supratentorielle Lokalisation, späteres Erkrankungsalter (4–5 Jahre)

  • AT/RT-SHH Signatur: sowohl infra- als auch supratentorielle Lokalisation

Diese neuen und noch nicht vollständig verstandenen Befunde belegen, dass trotz der genetischen Homogenität der AT/RT auf epigenetischer Ebene eine Heterogenität besteht, welche offensichtlich klinische Relevanz besitzt.

Diagnostik

Zur Evaluation eines synchronen Tumors, gerade wenn der Verdacht auf ein RTPS besteht, sollte frühzeitig eine Ganzkörperbildgebung mittels MRT in Erwägung gezogen werden. Bei einem AT/RT sollten mit der Bildgebung der komplette Liquorraum und der Spinalkanal erfasst werden. Weiterhin sollte zu Staging-Zwecken eine Lumbalpunktion erfolgen.

Die (neuro)pathologische Diagnostik beinhaltet eine histologische Beurteilung und eine Bestimmung der SMARCB1 (INI1) bzw. SMARCA4 (BRG1) Expression mittels immunhistochemischen Färbungen an Tumorgewebe (Abb. 2). Histopathologisch sind in rhabdoiden Tumoren sogenannte Rhabdoidzellen nachweisbar, die durch randständige prominente Nukleolen und einen exzentrisch gelegenen Zytoplasmasaum mit variablen eosinophilen zytoplasmatischen Einschlüssen charakterisiert sind. Ist in der Immunhistochemie zusätzlich ein Verlust der INI1 bzw. BRG1 Expression nachweisbar, sollte eine genetische Diagnostik angeschlossen werden (Sequenzierung von SMARCB1 bzw. SMARCA4 sowie Kopienzahlanalyse mittels MLPA an DNA aus Tumorgewebe oder FISH-Analyse an Paraffinschnitten aus dem Tumorgewebe). Parallel, zumindest aber bei Nachweis einer somatischen Deletion oder Mutation, besteht die Indikation zur Analyse hinsichtlich einer Keimbahnmutation/-deletion an z. B. peripherem Blut. In den Paraffinschnitten für die FISH-Analysen ist häufig Normalgewebe (z. B. Gefäße) enthalten, welches meistens bereits eine Einschätzung hinsichtlich des Vorliegens einer heterozygoten Keimbahndeletion erlaubt (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Nachweis von SMARCB1 (INI1) bzw. SMARCA4 (BRG1) Veränderungen mittels Immunhistochemie und FISH bei rhabdoiden Tumoren. a, b, e, f Immunhistochemie. Färbung für SMARCB1/INI1 (a, b) und SMARCA4/BRG1 (e, f) in einem SMARCB1-mutierten atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumor (AT/RT) sowie einem SMARCA4-mutierten AT/RT. Charakteristisch ist der Verlust der Expression von SMARCB1/INI1 bzw. SMARCA4/BRG1 in den Tumorzellen, während diese in nicht neoplastischen Zellkernen erhalten ist (interne Positivkontrolle). Maßstab 100 µm. c, d Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung an Paraffinschnitten von Patienten mit einem AT/RT mit einer lokusspezifischen Probe (spectrum green/spectrum orange) für den SMARCB1-Genort in 22q11.23 in Kombination mit einer chromosome enumeration Probe für das Chromosom 6 (CEP6, Abbott, spectrum aqua) als Kontrolle. c Heterozygote Deletion SMARCB1; d homozygote Deletion SMARCB1. Die Zelle in der Mitte mit normaler Signalkonstellation kann als Hinweis gewertet werden, dass hier keine Keimbahndeletion vorliegt

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Im Rahmen des Europäischen RT-Registers (EU-RHAB), in dem die meisten deutschen Patienten behandelt werden, erfolgt die neuropathologische und genetische Referenzdiagnostik in Deutschland zentralisiert. Die Kontaktdaten sind am Ende des Artikels aufgeführt.

Therapie

Die Therapieempfehlungen des Dana Faber Cancer Institute [9] und des Europäischen Rhabdoid Registers werden aktuell als Standard anerkannt und müssen als „best available evidence“ für eine wirksame Therapie angesehen werden [10]. Aktuelle Empfehlungen des EU-RHAB-Register finden sich unter http://www.rhabdoid.de. Patienten mit Keimbahnmutationen im SMARCB1 bzw. SMARCA4-Gen zeigen im Vergleich zu sporadischen Rhabdoidtumoren einen signifikant ungünstigeren Verlauf [5, 11].

Empfehlungen zur Früherkennung bei RTPS

Bisher wurden aufgrund der noch weitgehend unklaren Datenlage zur Penetranz und der multiplen Lokalisationen, die bei einem RTPS betroffen sein können, keine standardisierten Empfehlungen zur Früherkennung entwickelt. Im Allgemeinen gilt, dass trunkierende Mutationen in SMARCB1 mit einem höheren Risiko für eine Tumorentwicklung assoziiert sind als Missensemutationen. Weiterhin scheint das Risiko für das Auftreten von Rhabdoidtumoren im ZNS und Abdomen bei SMARCA4-Keimbahnmutationen gering zu sein. Für weibliche Träger einer SMARCA4-Keimbahnmutationen sollten regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Ovarien und im höheren Alter ggf. eine Oophorektomie in Erwägung gezogen werden [12]. Vorschläge für ein Vorsorgeprogramm für Träger einer trunkierenden SMARCB1-Keimbahnmutation beinhalten konkret ein MRT des Kopfes und eine Sonographie des Abdomens alle drei Monate sowie ein Ganzkörper-MRT (keine Angaben zur Frequenz) bis zum fünften Lebensjahr, für Träger einer SMARCA4-Mutation wurden bisher keine Empfehlungen entwickelt [12]. Alternative Programme schlagen bei RTPS1 eine monatliche Schädel- und eine Abdomensonographie alle 2–3 Monate im ersten Lebensjahr und ein MRT des Schädels und des Spinalkanals sowie eine Sonographie des Abdomens alle sechs Monate zwischen dem ersten und vierten Lebensjahr vor [13]. Die aktuellen Vorsorgeempfehlungen des EU-RHAB-Registers sind aufgrund der schlechten Prognose der Erkrankung noch intensiver als die oben benannten Programme und in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3 Vorsorgeempfehlungen des EU-RHAB-Registers für Personen mit RTPS (nach GeneReviews: Rhabdoid tumor predisposition syndrome, Nemes K et al., under review)
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Genetische Beratung

RTPS folgen dem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz und variabler Expressivität. Die meisten Patienten mit Nachweis einer Keimbahnmutation in SMARCB1 haben Neumutationen [4], wohingegen beim RTPS2 SMARCA4-Mutationen häufiger von einem Elternteil weitergegeben wurden [5]. In einer Studie von Eaton et al. wurde unter 100 Patienten mit einem AT/RT, RTK oder MRT bei 35 Betroffenen eine Keimbahnmutation in SMARCB1 nachgewiesen. Neun Patienten hatten die Mutation von einem Elternteil geerbt und in acht dieser neun Familien waren mindestens ein oder mehrere Angehörige von einem Rhabdoidtumor oder einem Schwannom betroffen [14]. Bei Nachweis einer Keimbahnmutation bei einem betroffenen Patienten sollte daher eine Testung der Eltern angeboten werden, um zu klären, ob die Mutation de novo aufgetreten ist oder von einem Elternteil weitergegeben wurde. In wenigen Familien mit genetisch gesichertem RTPS, in denen mehrere Geschwister betroffen waren und die Mutation bei den gesunden Eltern ausgeschlossen wurde, wird ein Keimzellmosaik vermutet [14, 15]. Rhabdoidtumoren können sich im Rahmen eines RTPS bereits vor der Geburt manifestieren, sodass ggf. bereits vorgeburtlich eine frühe Diagnosestellung möglich ist.

Schwannomatose

Klinik und Häufigkeit

Patienten mit Schwannomatose (MIM #162091) haben multiple spinale Schwannome und/oder Schwannome der peripheren Nerven (Synonyme: Neurinome, benigne periphere Nervenscheidentumore BPNSTs). Seltener treten Schwannome der Hirnnerven (wie z. B. unilaterale Vestibularis-Schwannome) oder Meningeome auf [16]. Damit überlappt das Tumorspektrum bei Schwannomatose mit dem der Neurofibromatose 2 (NF2, MIM #10100). Differentialdiagnostisch wichtig sind intradermale Schwannome, die bei Schwannomatose nicht auftreten, aber bei 27 % der Patienten mit NF2 festzustellen sind [17]. Ependymome, bilaterale Vestibularis-Schwannome, Katarakte und Retina-Hamartome sind häufig bei NF2, kommen aber bei Patienten mit Schwannomatose nicht vor. Patienten mit Schwannomatose leiden häufig unter chronischen, starken Schmerzen im Sinne einer peripheren Neuropathie. Diese Schmerzsymptomatik ist in den meisten Fällen nicht mit nachweisbaren Tumoren assoziiert [16]. Die Schwannomatose ist selten, ihre Häufigkeit wird auf 1:40.000–1:70.000 geschätzt. Schwannomatose tritt meist sporadisch auf, 13–25 % der Fälle sind familiär (zusammengefasst in [18]).

Genetik

Bislang wurden zwei Gene identifiziert, deren Keimbahnmutationen zur Schwannomatose prädisponieren: LZTR1 und SMARCB1. Keimbahnmutationen in SMARCB1 wurden bei 48 % der Patienten mit familiärer und 10 % mit sporadischer Schwannomatose festgestellt [19,20,21,22,23,24]. Die biallelische Inaktivierung des SMARCB1-Gens in Schwannomen spricht dafür, dass SMARCB1 auch in diesen Tumoren als Tumorsuppressor agiert [19, 20, 23]. Jedoch ist für die Entstehung der Schwannome nicht nur der Funktionsverlust von SMARCB1 erforderlich, sondern auch der Verlust des NF2-Gens, das wie SMARCB1 auf Chromosom 22 lokalisiert ist. Schwannome von Patienten mit SMARCB1-Keimbahnmutationen entstehen nach dem 4‑Hit/3-Schritt-Modell [21]. Die Keimbahnmutation des SMARCB1-Gens stellt den ersten Schritt dar, gefolgt vom somatischen Verlust des langen Arms von Chromosom 22, der zur Deletion der zweiten Kopie des SMARCB1-Gens und zum Verlust eines Allels des NF2-Gens (zweiter Schritt) führt. Bei diesem zweiten Schritt kann es sich um eine große Deletion handeln, oder aber um LOH ohne Kopienzahlverlust. Der dritte Schritt der Tumorentstehung umfasst die somatische Inaktivierung des verbleibenden NF2-Allels.

Differenzierung des SMARCB1-Mutationsspektrums bei Patienten mit Schwannomatose und Patienten mit RTPS1

Im Gegensatz zu den hochmalignen Rhabdoidtumoren (RT) sind Schwannome gutartig, eine maligne Transformation ist extrem selten. Schwannome treten meist erst im frühen Erwachsenenalter auf. RT werden bei Patienten mit Schwannomatose in den allermeisten Fällen nicht beobachtet. Es stellt sich die Frage, wie SMARCB1-Keimbahnmutationen zu so unterschiedlichen Krankheitsbildern wie der Schwannomatose und dem RTPS1 führen können. Es wird vermutet, dass die Position und die Art der SMARCB1-Keimbahnmutation hierbei eine wichtige Rolle spielen. Bei Patienten mit Schwannomatose sind die SMARCB1-Keimbahnmutationen in den meisten Fällen im 5’ und 3’ Bereich des Gens lokalisiert und hypomorph. Sie führen sehr wahrscheinlich zu verkürzten Proteinen, die zumindest teilweise funktionsfähig sind [24, 25]. Im Gegensatz dazu sind SMARCB1-Mutationen in RT bzw. bei Patienten mit RTPS1 so gut wie immer mit einem vollständigen Funktionsverlust des Proteins verbunden [11]. Es wurden erst drei Familien beschrieben, bei welchen SMARCB1-Mutationsträger innerhalb einer Familie entweder RTs oder Schwannome aufwiesen (Übersicht in [26]). Das Auftreten von erwachsenen Anlageträgern mit Schwannomen, aber ohne RT, ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass es nur ein sehr kurzes Entwicklungszeitfenster gibt, in welchem die RT-Progenitorzellen empfindlich für den biallelischen Verlust von SMARCB1 sind und es zur RT-Initiation kommen kann. Wird dieser Entwicklungszeitraum ohne biallelische SMARCB1-Inaktivierung durchschritten, entsteht kein RT. Konditionelle Knockout-Mausmodelle zeigen, dass ein Smarcb1-Verlust in Neuralleistenzellen während des embryonalen Tags 9,5 zur Entstehung von RT führt. Ab Tag 12,5 jedoch, nach der Schwannzell-Differenzierung, führt Smarcb1-Verlust nicht mehr zur RT-Entstehung. Diese Mausmodelle machten auch deutlich, dass in Schwannzellen späterer Stadien (nach dem embryonalen Tag 12,5) Smarcb1-Verlust nur in Kombination mit NF2-Verlust zu Schwannomen führt [27].

Malignität bei Schwannomatose

Patienten mit SMARCB1-assoziierter Schwannomatose haben ein erhöhtes Risiko, an malignen peripheren Nervenscheidentumoren zu erkranken, was bei der klinischen Überwachung der Patienten angesichts der zum Teil ungünstigen Prognose dieser Tumoren unbedingt berücksichtigt werden sollte [28]. Eventuell besteht auch ein erhöhtes Risiko für andere Malignome, denn es sind zwei Patienten mit SMARCB1-assoziierter Schwannomatose mit jeweils einem Uterus-Leiomyosarkom und einem Nierenzell-Karzinom berichtet worden [29, 30].

Diagnostik bei Schwannomatose

MLPA- und Sequenzanalysen der Gene LZTR1 und SMARCB1 zum Nachweis von Keimbahnveränderungen, durchgeführt an DNA, isoliert aus Blut der Patienten, sind zur genetischen Abklärung der Schwannomatose indiziert. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die genetische Ursache der Schwannomatose bei etwa 60 % der sporadischen und 14 % der familiären Fälle derzeit ungeklärt bleibt. Die disponierenden Gene bei Patienten ohne Keimbahnmutationen in LZTR1 oder SMARCB1 sind bislang noch nicht bekannt (zusammengefasst in [18]). Zur Häufigkeit von LZTR1- oder SMARCB1-Mutationen im Mosaik, die im Blut nicht oder nur schwer nachzuweisen sind, kann bislang noch keine sicherer Aussage gemacht werden. Da NF2 und Schwannomatose klinisch deutliche Überlappungen zeigen, ist bei Patienten mit klinischen Merkmalen der Schwannomatose auch eine genetische Untersuchung zum Nachweis von Keimbahnveränderungen des NF2-Gens mittels MLPA und Sequenzanalyse indiziert. Eine besondere klinische Herausforderung ist die differentialdiagnostische Abgrenzung zwischen Schwannomatose und einer NF2 im Mosaik. Mosaikbildungen sind bei NF2 relativ häufig und können zu einem im Vergleich zur klassischen NF2 milden Krankheitsverlauf führen, der dem der Schwannomatose ähnlich ist. Jedoch sind NF2-Mosaike häufig im Blut nicht nachweisbar, sondern nur bei der Analyse von Tumormaterial. Um NF2-Mosaike zu identifizieren und um zwischen NF2-Mosaiken und Schwannomatose zu differenzieren, ist die Mutationsanalyse von mindestens zwei Schwannomen eines Patienten notwendig. Wenn identische NF2-Mutationen in den Tumoren gefunden werden, ist es sehr wahrscheinlich, dass es sich dabei um die somatische Erstmutation des NF2-Gens handelt und eine Mosaikform der NF2 vorliegt. Dies macht dann im Ausschluss die Diagnose einer Schwannomatose unwahrscheinlich. Die Differenzierung zwischen Mosaik-NF2 und Schwannomatose ist relevant, da ähnlich der klassischen NF2 auch bei Patienten mit NF2-Mosaikformen das Risiko für Vestibularis-Schwannome erhöht ist und diese Tumoren einer frühen Behandlung bedürfen. Bei Patienten mit Schwannomatose sind unilaterale Vestibularis-Schwannome eher selten, häufig jedoch ausgeprägte, schwere neuropathische Schmerzen (Übersicht in [18]).

Kleinzelliges Ovarialkarzinom vom hyperkalzämischen Typ (small-cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type, SCCOHT)

Das kleinzellige Ovarialkarzinom vom hyperkalzämischen Typ (SCCOHT) ist eine aggressive Form von Eierstockkrebs, die besonders junge Frauen betrifft. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei nur etwa 24 Jahren. Auch Kinder können erkranken, sogar bereits im Alter von 1–2 Jahren. SCOOHT ist der häufigste undifferenzierte Ovarialtumor bei Frauen unter 40 Jahren. Die Prognose ist ungünstig. Das 5‑Jahresüberleben liegt derzeit bei nur 33 %.

Bei über 95 % der Tumoren dieses Subtyps lässt sich eine SMARCA4-Inaktivierung nachweisen. Diese kann sowohl somatisch als auch in der Keimbahn auftreten. Bei bis zu 43 % aller SCCOHT lässt sich eine Keimbahnmutation im SMARCA4-Gen identifizieren, weshalb eine Keimbahndiagnostik des SMARCA4-Gens grundsätzlich bei der Diagnose eines SCCOHT angeboten werden kann. Im Gegensatz zu den bei vielen Tumorentitäten somatisch auftretenden Missensemutationen handelt es sich bei den SCCOHT-assoziierten Keimbahnmutationen zumeist um SMARCA4 inaktivierende Mutationen. Hinweisend auf ein SMARCA4-assoziiertes SCCOHT ist die fehlende Expression von SMARCA4 (BRG1) in der Immunhistochemie [12, 31].

Zur Penetranz von SCCOHT bei SMARCA4-Mutationsträgern existieren nur unzureichende Daten. Wie auch bei RTPS2 ist sie möglicherweise nicht vollständig. Auch wenn bislang nur limitierte Evidenz existiert, wird aufgrund des frühen Erkrankungsalters und des in zwei Drittel der Fälle deletären Verlaufs der Erkrankung eine prädiktive Testung im Kindesalter in Erwägung gezogen. Ultraschalluntersuchungen des Abdomens alle sechs Monate werden für Anlageträger empfohlen, die Bedeutung von kernspintomographischen Analysen in der Überwachung ist nicht gesichert. Eine prophylaktische Oophorektomie nach Abschluss der Pubertät kann diskutiert werden. Eine Lockerung der Vorsorgeuntersuchungen nach dem 60. Lebensjahr ist möglich, da SCCOHT sich in höherem Lebensalter nicht mehr manifestiert.

Histologisch und molekular lassen sich SCCOHT prinzipiell abgrenzen von den typischen Ovarialkarzinomen, wie sie im Kontext der z. B. BRCA1 und 2 vermittelten Disposition für den erblichen Brust- und Eierstockkrebs auftreten. Gerade bei fehlenden oder unzureichenden Unterlagen zur histopathologischen Aufarbeitung eines Ovarialtumors sollte aber insbesondere bei sehr frühem Erkrankungsalter ein SCCOHT im Kontext des familiären Auftretens von Ovarialtumoren so gut wie möglich ausgeschlossen werden.

SMARCE1-assoziierte Meningeomatose

Meningeome treten meist sporadisch und solitär auf. Bei 1–10 % der Patienten zeigt sich allerdings eine multifokale Manifestation im ZNS. Auch etwa die Hälfte der Patienten mit NF2 entwickelt Meningeome, aber nur bei 4 % der NF2-Patienten treten diese multipel auf [32]. Bei Patienten mit Keimbahnmutationen in SMARCB1 sind multiple Meningeome bei gleichzeitig auftretenden Schwannomen beobachtet worden (Übersicht in [18]). Jedoch sind SMARCB1-Keimbahnmutationen nicht die Ursache für isoliert auftretende multiple Meningeome ohne Schwannome [33]. Multiple Meningeome, die nicht mit NF2 oder Schwannomatose assoziiert sind, stellen eine eigene Entität dar, die durch Keimbahnmutationen in SMARCE1 verursacht werden kann. SMARCE1 kodiert für die BAF57-Untereinheit des SWI/SNF-Komplexes. Es ist auf Chromosom 17q21 lokalisiert und umfasst elf Exons. Keimbahnmutationen in SMARCE1 sind bislang bei sieben Patienten mit multiplen klarzelligen, spinalen Meningeomen beobachtet worden, was die Bedeutung des Funktionsverlusts des SWI/SNF-Komplexes insbesondere bei Tumoren mit Klarzellhistologie unterstreicht [34]. Sechs der sieben Patienten mit Keimbahnmutation in SMARCE1 waren familiäre Fälle aus drei unterschiedlichen Familien. Die identifizierten SMARCE1-Mutationen waren nahezu alle proteintrunkierend und mit einem vollständigen SMARCE1-Funktionsverlust verbunden. Die Inzidenz von SMARCE1-Keimbahnmutationen bei Patienten mit isolierter multipler Meningeomatose ist momentan nicht zuverlässig einzuschätzen, da keine Daten hierzu publiziert wurden und zudem genetische Heterogenität besteht. So sind auch Keimbahnmutationen im Gen SUFU mit einer multiplen Meningeomatose assoziiert [35]. Die Therapie bei multiplen Meningeomen ist schwieriger als bei solitären Tumoren dieser Art. Wenn multiple Meningeome klein sind, können sie über längere Zeiträume asymptomatisch sein. Jedoch benötigen etwa 70 % der Patienten mit multiplen Meningeomen einer Therapie, die bei 35 % chirurgische Eingriffe umfasst, insbesondere wenn die Meningeome symptomatisch werden bzw. wachsen [36]. Ein standardisiertes Vorsorge- bzw. Früherkennungsprogramm für Träger einer Keimbahnmutation in SMARCE1 ist bislang nicht etabliert.

PBRM1-assoziierte familiäre Klarzellkarzinome der Niere

PBRM1 kodiert für den BRG1-associated factor (BAF) 180, die definierende Untereinheit des Polybromo BAF (PBAF) SWI/SNF-Komplexes, und zählt neben VHL zu den am häufigsten somatisch mutierten Genen in Klarzellkarzinomen der Niere. Der Befund einer eine PBRM1 Leserasterverschiebung verursachenden Keimbahnmutation in Exon 24 (c.3998_4005del [p.Asp1333Glyfs]) in einer Familie mit Klarzellkarzinomen der Niere spricht dafür, dass Keimbahnmutationen in PBRM1 für Nierentumoren disponieren [37]. Die Inzidenz von PBRM1-Keimbahnmutationen bei familiärem Nierenzellkarzinom ist noch nicht bekannt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Mutationen selten sind, da nur eine der insgesamt 35 untersuchten VHL-negativen Familien eine pathogene PBRM1-Keimbahnmutation aufwies (2,9 %) [32]. Der Indexpatient dieser Familie erkrankte an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) im Alter von 38 Jahren und drei weitere Familienmitglieder waren betroffen. Zwei dieser Betroffenen erkrankten ebenfalls in jungen Jahren an klarzelligen RCC (36 und 42 Jahre), was auf eine hohe Penetranz der PBRM1-Mutation in Exon 24 hinweist. Als Vorsorge wurde eine jährliche Nierenuntersuchung durch MRT empfohlen, die bei Mutationsträgern bereits ab dem Alter von 18–20 Jahren erfolgen sollte [32].

Ansprechpartner in Deutschland/Europa

Aufgrund der Seltenheit der mit Keimbahnmutationen im SWI/SNF-Komplex assoziierten Tumoren wird eine Betreuung von Betroffenen und deren Familien in spezialisierten Zentren empfohlen. Entsprechende Kontakte können über das Europäische Rhabdoidtumor Register (website: www.rhabdoid.de, E‑Mail: eurhab@klinikum-augsburg.de) vermittelt werden (Infobox 1).

Infobox 1 Europäisches Rhabdoidtumor Register (EU-RHAB)

Leitung:

Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald

Klinikum Augsburg

Kinderklinik

1. Klinik für Kinder und Jugendliche

Stenglinstr. 2, 81656 Augsburg

Telefon: +49 (821) 400-9201

Fax: +49 (821) 400 179201

michael.fruehwald@klinikum-augsburg.de

Referenzdiagnostik Zytogenetik und Molekularzytogenetik:

Prof. Dr. med. Reiner Siebert

Universitätsklinikum Ulm

Institut für Humangenetik

Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm

reiner.siebert@uni-ulm.de

Referenzdiagnostik Molekulargenetik:

Prof. Dr. med. Reinhard Schneppenheim

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Klinik und Poliklinik für Pädiatr.

Hämatologie und Onkologie

Martinistr. 52, 20246 Hamburg

schneppenheim@uke.de

Referenzdiagnostik Neuropathologie (AT/RT):

Prof. Dr. med. Martin Hasselblatt

Universitätsklinikum Münster

Institut für Neuropathologie

Pottkamp 2, 48149 Münster

martin.hasselblatt@ukmuenster.de

Referenzdiagnostik Pathologie (RTK und MRT):

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Institut für Pathologie, Abteilung Paidopathologie

Michaelisstr. 11, 24105 Kiel

paido.pathol@path.uni-kiel.de

Fazit für die Praxis

  • Keimbahnmutationen in Genen, die für Komponenten des SWI/SNF-Komplexes kodieren, finden sich auf der einen Seite bei sehr aggressiven Tumoren embryonalen Ursprungs wie denen der Gruppe der RT und des SCCOHT. Hier sind die Gene SMARCB1 und SMARCA4 in der Regel durch inaktivierende Mutationen betroffen. Bei SMARCB1 handelt es sich zumeist um de novo Mutationen, selten sind Keimzellmosaike relevant. Die Penetranz ist hoch. Im Gegensatz dazu sind SMARCA4-Mutationen mit einer möglicherweise reduzierten Penetranz assoziiert. Keimbahnmutationen korrelieren bei diesen häufig ungünstig verlaufenden Tumorerkrankungen mit einer sehr frühen, z. T. vorgeburtlichen Manifestation und einer häufig noch ungünstigeren Prognose.

  • Das Mutationsspektrum von SMARCB1 bei der Schwannomatose ist grundsätzlich anders als das der oben beschriebenen Tumoren. Die Tumoren sind hier in der Regel gutartig.