Das Dravet-Syndrom (DS) gehört zu den seltenen, häufig therapierefraktär verlaufenden Epilepsiesyndromen. Innerhalb des ersten Lebens(halb)jahres kommt es bei zunächst gesunden Säuglingen zum Auftreten epileptischer Anfälle und Status epilepticus (SE) [1, 2, 49]. Charakteristisch ist insbesondere das Auftreten von fiebergebundenen Anfällen. Im Rahmen der epileptischen und Entwicklungsenzephalopathie kommt es zudem zu Verhaltensauffälligkeiten sowie Einschränkungen in der kognitiven, motorischen, psychomotorischen und neurologischen Entwicklung, die sich bereits ab dem zweiten Lebensjahr bemerkbar machen können [3,4,5]. Die Inzidenz wird auf 1 zu 20.000 Lebendgeburten und die Prävalenz auf 2 von 100.000 geschätzt [6,7,8,9,10]. Im Jahr 2017 wurde in Europa eine Prävalenz des DS zwischen 11.345 und 13.721 Personen angenommen [10].

Dem DS liegt in ca. 85 % eine Mutation im SCN1A-Gen zugrunde [8], das für einen spannungsabhängigen Natriumkanal („sodium channel protein type 1 subunit alpha“) kodiert [11]. Die Mortalität und Morbidität des DS sind aufgrund von Unfällen, Status epilepticus (SE) und des Risikos des plötzlich auftretenden, ungeklärten Todes bei Epilepsie („sudden unexpected death in epilepsy patients“ [SUDEP]) hoch [5, 12, 13]. Therapeutisch stehen v. a. Valproat, Brom, Clobazam und Topiramat als wirksame Medikamente zur Verfügung [14], zudem ist Stiripentol (in Kombinationstherapie mit Clobazam und Valproat) speziell für das DS zugelassen [15]. Ketogene Diätformen gehören ebenfalls zu den therapeutischen Optionen [16]. Dennoch ist die Therapie des DS zum aktuellen Zeitpunkt eine Herausforderung, da kaum Patienten anfallsfrei werden. Mit Cannabidiol [17] und Fenfluramin [18,19,20] stehen weitere Medikamente zur Therapie des DS vor der Zulassung.

Insgesamt ist die Versorgung von Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie, kognitiven Einschränkungen sowie weiteren Begleiterkrankungen mit weitreichenden sozioökonomischen Auswirkungen auf die Familie und das Gesundheitssystem verbunden. Ziel dieser Studie ist es, diese Auswirkungen im Detail zu erfassen und so auf die Krankheitslast und die damit verbundene Notwendigkeit der Verbesserung der Versorgung von Patienten mit einem DS hinzuweisen.

Methoden

Die Studie wurde als eine prospektive, multizentrische Querschnittsstudie konzipiert und schloss Patienten mit einem DS und deren Eltern bzw. Erziehungsberechtigte aus ganz Deutschland ein. Die Eltern wurden über Epilepsiezentren sowie Neuropädiater (Bielefeld, Dresden, Erlangen, Frankfurt am Main, Gießen, Hirschaid, Kiel, Kork, Münster, Tübingen, Vogtareuth) und über die Selbsthilfegruppe betroffener Eltern, dem Dravet-Syndrom e. V. (www.dravet.de, Markkleeberg, Deutschland), kontaktiert. Patienten, bei denen Zweifel an der Diagnose eines Dravet-Syndroms bestanden, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Der Einschluss erfolgte nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern bzw. Erziehungsberechtigten. Es wurde die aktuelle Klassifikation von epileptischen Anfällen, Epilepsiesyndromen und des Status epilepticus der International League Against Epilepsy (ILAE) zugrunde gelegt [21,22,23]. Für die Studie lag ein positives Votum der Ethikkommission der Goethe-Universität Frankfurt vor, zudem erfolgte der Eintrag der Studie in das Deutsche Register Klinischer Studien (www.drks.de) unter der Studiennummer DRKS00011894. Es wurden die Leitlinien für die Auswertung von Beobachtungsstudien (STROBE [Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology]) befolgt [24].

Eltern bzw. Erziehungsberechtigte von Patienten mit DS wurden gebeten, einen retrospektiven Fragebogen zu den letzten 3 bzw. 12 Monaten und ein prospektives Tagebuch über den Verlauf von 3 Monaten auszufüllen. Der Fragebogen, der in früheren Studien [25,26,27] validiert und für die Anwendung bei Patienten mit DS angepasst wurde, umfasste 29 Fragen zu Krankheitsmerkmalen und zur Nutzung von Gesundheitsressourcen (direkte Kosten) sowie zu Einschränkungen der Arbeitstätigkeit der Eltern bzw. Erziehungsberechtigten (indirekte Kosten). Das prospektive Tagebuch sammelte Daten zu epileptischen Anfällen, Arztbesuchen, Therapien und Krankenhausaufenthalten sowie zu Medikamenteneinnahmen und Zuzahlungen. Das Ziel des Tagebuches lag in der tagesgenauen Erfassung von Anfällen und der Inanspruchnahme von Ressourcen sowie der Validierung der Daten des retrospektiven Fragebogens.

Es wurden 3 Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität (engl. Quality of Life [QoL]) in den Fragebogen aufgenommen. Die QoL-Werte der Kinder und Jugendlichen zwischen 4 und 17 Jahre wurden anhand der altersangepassten und gut etablierten KINDL-Fragebögen ermittelt, die by proxy durch die Eltern bzw. Erziehungsberechtigten ausgefüllt wurden [28]. Als Messgrößen für die QoL der Eltern bzw. der Erziehungsberechtigten wurden das Beck Depressions-Inventar II (BDI-II) [29] und die EuroQol Skala mit 5 Dimensionen und 3 Leveln (EQ-5D-3L) sowie die visuelle Analogskala (EQ-VAS) [30] verwendet.

Die Fragebögen und Tagebücher wurden in Papierform auf Deutsch ausgefüllt und konnten anonym per Post zurückgesendet werden. Die Daten der Fragebögen wurden zwischen April 2017 und Januar 2018 erhoben und die Tagebücher für 3 Monate nach dem Ausfüllen der Fragebögen geführt.

Die Methodik der Studie, Ergebnisse zu direkten und indirekten Kosten [31], und eine genaue Analyse der antikonvulsiven Therapie [32], wurden bereits veröffentlicht. Verweise sind im Ergebnisteil des Artikels entsprechend gekennzeichnet.

Statistik

Die Daten wurden mit dem Statistikprogramm IBM SPSS Statistics 25 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) analysiert. Metrische Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum angegeben, während kategorische Variablen als absolute Zahl und Prozentzahl dargestellt wurden.

Ergebnisse

Demografische Daten und klinische Charakteristika

Insgesamt nahmen 93 Eltern bzw. Erziehungsberechtigte von Patienten mit der Diagnose eines DS an der Studie teil, die den retrospektiven Fragebogen ausgefüllt zurückgeschickt haben. Das prospektive Tagebuch wurde von 75 dieser Studienteilnehmer (80,6 %) und 2 weiteren Probanden zurückgeschickt, die nicht in der Stichprobe des Fragebogens enthalten waren. Das mittlere Patientenalter betrug 10 Jahre (Standardabweichung [SA] 7,1; Median 8,5; Spannweite [SW] 15 Monate bis 33,7 Jahre), wobei der Anteil der männlichen Patienten bei 53 % lag (47 % weibliche Patienten). Das Durchschnittsalter der Mütter lag bei 42 Jahren (SA 7,6; SW 28 bis 62 Jahre) und das der Väter bei 45 Jahren (SA 7,7; SW 29 bis 70 Jahre) [31].

Die Rekrutierung der Studienteilnehmer gelang gleichmäßig über das Bundesgebiet und ist in Abb. 1 anhand der ersten Ziffer der Postleitzahl visualisiert.

Abb. 1
figure 1

Geografische Verteilung der Teilnehmer nach der ersten Ziffer der Postleitzahl (Deutschlandkarte entnommen aus https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Germany_location_map.svg; Autor: NordNordWest [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

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Das Durchschnittsalter bei Krankheitsbeginn betrug 5,9 Monate (SA 3,7; Median 5; SW 0 bis 26 Monate). Die mittlere Dauer zwischen dem ersten epileptischen Anfall und der Diagnosestellung belief sich auf 44,7 Monate (SA 66,5; SW 0 bis 288 Monate), wobei die Zeitdauer bis zur Diagnosestellung insbesondere bei den älteren Patienten (bei Studieneinschluss 12 Jahre und älter) länger war. Die Abb. 2a zeigt die Dauer in Jahren vom Zeitpunkt des ersten Anfalles bis zur Diagnosestellung eines DS in Abhängigkeit von dem Alter bei Studieneinschluss und macht die längere Latenz bis zur Diagnosestellung bei den Patienten deutlich, die sich aktuell in Transition oder im Erwachsenenalter befinden. Die Dauer zwischen dem Zeitpunkt des ersten Anfalles und der Einleitung einer antikonvulsiven Therapie betrug im Durchschnitt 4,8 Monate (SA 13,1; SW 0 bis 122 Monate). Die Abb. 2b zeigt die konsistent kurze Zeit bis zum Beginn einer antikonvulsiven Therapie, die nicht von einer Syndromdiagnose des DS abhängig ist.

Abb. 2
figure 2

a Altersabhängige Darstellung der Zeit vom ersten Anfall bis zur Diagnosestellung sowie b vom ersten Anfall bis zum Therapiebeginn mit Antikonvulsiva (ein Ausreißer mit einer Dauer von 122 Monaten bis zum Therapiebeginn ist nicht dargestellt)

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Mutationen im SCN1A-Gen lagen bei 96 % der Patienten mit DS (n = 89/93) vor. Neben dem typischen Alter bei Auftreten des ersten Anfalles (5,9 Monate) berichteten die Eltern auch über typische Auslöser für Anfälle. Fieber war mit 93,4 % der häufigste Trigger epileptischer Anfälle, gefolgt von Aufregung (56 %), Schlafmangel (51,6 %), starker körperlicher Anstrengung (50,5 %) und einer Badewassertemperatur von mehr als 35 °C (35,2 %). Weitere Ursachen wurden von insgesamt 53,8 % der Befragten angegeben, u. a. zählten das Auftreten von Hitzeperioden (n = 16; 17,2 %), das Sehen in helles Licht oder das Betrachten bestimmter Muster (n = 7; 7,5 %) sowie Wetterumschwünge (n = 6; 6,5 %) dazu. Zusammen mit Fieber wurden auch Infekte, Impfungen und Zahnen als Auslöser benannt (Abb. 3).

Abb. 3
figure 3

Auslösende Faktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle

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Anfallshäufigkeit und Anfallssemiologie

In den letzten 12 Monaten vor Studieneinschluss erlebten 95 % (n = 88) der Patienten mindestens einen epileptischen Anfall. Die Angaben zur Anfallshäufigkeit aus dem retrospektiven Fragebogen und dem prospektiven Tagebuch waren vergleichbar. Die Abb. 4 zeigt die Anfallshäufigkeit in Abhängigkeit vom Alter der Patienten mit DS. In der Kohorte hatte jeweils ein Viertel der Patienten mindestens 1 Anfall pro Tag, 1 oder mehr Anfälle pro Woche oder 1 oder mehr Anfälle im Verlauf eines Monats. Nur 4 % der Patienten (n = 4) waren für mehr als 1 Jahr anfallsfrei, darunter befand sich keiner in der Altersgruppe von 5 Jahren oder jünger. Im Teenager- und Erwachsenenalter nahm die Anzahl der Patienten mit seltenen oder keinen Anfällen zu.

Abb. 4
figure 4

Anfallsfrequenz stratifiziert nach Altersgruppen

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Bezüglich der Anfallssemiologie wurden bei 71 % der Patienten während der prospektiven Beobachtungsperiode bilateral tonisch-klonische Anfälle (BTKA) berichtet. Bei Patienten mit mindestens 1 Anfall pro Jahr lag das kumulative Risiko bei 36 % für mindestens 1 BTKA pro Woche und bei 63 % für 1 im Monat. Myoklonien traten bei 46 % der Patienten auf, hierbei wurde eine sehr hohe Frequenz angegeben. Bei 2 Patienten wurden in dem 3 Monate geführten Tagebuch über 3085 bzw. 7700 myoklonische Anfälle erfasst. Absencen erlitten 23 %, fokal tonische Anfälle 22 %, andere fokale Anfälle 21 % und andere Anfallsarten 19 % der Patienten.

Lebenszeitprävalenz und Häufigkeit des Status epilepticus

Innerhalb der letzten 12 Monate war ein SE bei 26 Patienten (28 %) der Gesamtkohorte aufgetreten. Die Abb. 5a zeigt den Anteil der Patienten stratifiziert nach Altersgruppen, die einen SE in den letzten 12 Monaten erlebten. Dabei zeigt sich, dass ein SE bei Patienten im Alter von 5 Jahren oder jünger in über der Hälfte der Fälle aufgetreten war. Die Lebenszeitprävalenz für das Auftreten eines Status epilepticus (SE) wurde bei 77 % der Patienten angegeben (Abb. 5b), 5 % der Eltern waren sich nicht sicher, ob ein Status epilepticus bisher aufgetreten sei, und 17 % der Eltern gaben an, dass nie ein SE aufgetreten sei. Die durchschnittliche jährliche Häufigkeit der Status epilepticus betrug 5 Episoden (Median 3; SA 5,1; SW 1–19). Die Abb. 6 zeigt diese Häufigkeit nach Altersgruppen stratifiziert. Insbesondere in den jüngeren Altersgruppen war die Frequenz deutlich höher. Ab dem Teenageralter trat ein SE nur noch bei wenigen Patienten mit einzelnen Episoden auf.

Abb. 5
figure 5

a Der Anteil der Patienten mit Auftreten eines Status epilepticus innerhalb der letzten 12 Monate zeigte einen Rückgang mit zunehmendem Alter (in Jahren), bei Teenagern und Erwachsenen lag die Wahrscheinlichkeit bei unter 10 %. b Die Lebenszeitprävalenz liegt über alle Altersgruppen konstant bei 65–85 %

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Abb. 6
figure 6

Durchschnittliche Häufigkeit des Status epilepticus innerhalb der letzten 12 Monate, stratifiziert nach Altersgruppen (in Jahren)

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Medikamentöse Therapie

Nur 3 % der befragten Eltern gaben an, dass keine antikonvulsive Medikation eingenommen werde, die Mehrheit der DS-Patienten nahm 1 (11 %), 2 (30 %), 3 (34 %) oder 4 (22 %) antikonvulsive Medikamente (AED) ein. Details zur Dosierung und Kombinationsauswahl von Antikonvulsiva wurden von Schubert-Bast et al. berichtet [32]. Zu den am häufigsten verwendeten Antikonvulsiva gehören Valproat (n = 61; 66 %), Kaliumbromid (n = 41; 44 %), Clobazam (n = 38; 41 %), Stiripentol (n = 31; 35 %), Topiramat (n = 22; 24 %) und Levetiracetam (n = 14; 15 %) [32]. Die Abb. 7 zeigt die Verordnungshäufigkeiten nach Altersgruppen aufgeteilt.

Abb. 7
figure 7

Verordnungshäufigkeiten der sechs am häufigsten eingesetzten Antikonvulsiva, stratifiziert nach Altersgruppen (in Jahren)

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Natriumkanalblocker wie Lacosamid (n = 2), Lamotrigin (n = 1), Oxcarbazepin (n = 1) und Rufinamid (n = 1) wurden nur bei sehr wenigen Patienten eingesetzt [32]. Bezüglich des Verordnungsverhaltens zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede im Vergleich zwischen Fragebogen und Tagebuch. Neben der antikonvulsiven Medikation setzten 16 % (n = 15) der Patienten spezifische Diäten, in der Regel eine ketogene Ernährungstherapie ein.

An weiteren langfristig eingenommenen Medikamenten wurde als Neuroleptikum Risperidon bei 2 Patienten (2,2 %) und als Psychostimulanzien jeweils 1‑mal Lisdexamfetamin und Methylphenidat eingesetzt. Die Einnahme von Melatonin wurde bei 4 Patienten (4,3 %) berichtet. Eine Vitamin-D-Substitution erfolgte bei 35 Patienten (37,6 %).

In einem Zeitraum von 3 Monaten war bei zwei Dritteln der Patienten ein Einsatz von Bedarfsmedikation zur Notfallbehandlung von Anfällen notwendig. Am häufigsten kam bukkales Midazolam (n = 37; 42 %) zum Einsatz, gefolgt von Diazepam rektal (n = 16; 17 %) und Midazolam-Nasenspray (n = 5; 5 %) [32].

Soziodemografische Charakteristika und Lebensqualität

Insgesamt leben 84 % der Kinder in einem Haushalt mit 2 Elternteilen, wobei der Großteil der Eltern in Voll- oder Teilzeit berufstätig ist. Hiervon betrug der Anteil arbeitender Väter 82 % und der arbeitender Mütter 56 %. Im Schulalter zwischen 5 und 17 Jahren besuchten 26 % der Kinder und Jugendlichen eine Regelschule, 66 % besuchten Spezialschulen oder einen geschützten Arbeitsplatz, 2 % gingen einer Arbeit nach, und 6 % befanden sich in anderen Einrichtungen.

Bei 78 % der Patienten lag eine anerkannte Pflegestufe vor: 24 % Pflegestufe 1, 27 % Pflegestufe 2 und 27 % Pflegestufe 3. Eltern von 11 % der Kinder gaben an, keine Pflegestufe zuerkannt bekommen zu haben, aber eine zu benötigen. Dieser Anteil war bei den Patienten unter 2 Jahren mit 40 % am höchsten; 11 % gaben keine Pflegebedürftigkeit an.

Bei 89 % der Patienten lag ein Behindertenausweis mit einem zuerkannten Grad der Behinderung (GdB) vor. Der durchschnittliche sozialrechtliche GdB der gesamten Kohorte betrug 80 von Hundert (v. H.; SA 21; SW 0–100). Es zeigte sich eine altersabhängige Zunahme mit durchschnittlichem GdB von 46 v. H. (SA 42; Median 70; SW 0–80) bei Kindern unter 2 Jahren, im Alter von 6 bis 11 Jahren lag der GdB bei durchschnittlich 81 v. H. (SA 31; Median 100; SW 0–100) und bei den 12- bis 17-Jährigen bei 96 v. H. (SA 12,5; Median 100; SW 0–100). Bei den Erwachsenen erreichte der durchschnittliche GdB 97 v. H. (SA 11; Median 100; SW 60–100).

Innerhalb der Altersgruppen der 4‑ bis 6‑Jährigen sowie der 7‑ bis 17-Jährigen zeigte sich – erhoben mit einem standardisierten Instrument – eine unterdurchschnittliche Lebensqualität. Die mittlere Punktzahl betrug bei den 4‑ bis 6‑Jährigen (n = 37) in der Kiddy-KINDL-Skala 65,98 (SA 15,35) und lag somit unter dem allgemeinen Durchschnitt der entsprechenden Altersklasse von 81,9 Punkten. Die Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren (n = 18) wurden anhand der Kid-KINDL-Skala beurteilt. Es zeigte sich wiederum ein unterdurchschnittlicher Wert von 54,75 (SD 12,9) im Vergleich zur entsprechenden Altersgruppe (durchschnittliche Punktezahl 77,01) [31]. Die QoL der Kinder unter 4 Jahren und die der über 18-Jährigen wurde methodenbedingt nicht evaluiert.

Die Erhebung der Lebensqualität der Eltern bzw. Erziehungsberechtigten erfolgte mittels des generischen EQ-5D-3L. Der Durchschnittswert lag bei 0,9 (SA 0,18; SW 0,3–1) und somit deckungsgleich im Vergleich mit der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland. Die Messung der durchschnittlichen Lebensqualität auf der visuellen Analogskala („Thermometer von 0 bis 100“; EQ-5D-3L VAS) ergab durchschnittlich 71,3 (SA 17,95; SW 19–100) und lag damit unterhalb des Durchschnittswertes von 77,3 für die Allgemeinbevölkerung.

Der BDI-II wurde herangezogen, um Depressionssymptome zu erfassen, hierbei zeigte sich ein Durchschnittswert von 15,4 Punkten (SA 9,7; SW 0–43), wobei 46 % der Elternteile den Cut-off-Wert von 14 und mehr Punkten überschritten. Bei 22 % (n = 20) entsprach dies leichten Depressionssymptomen, bei 15 % (n = 13) moderaten und bei 9 % (n = 8) schweren Depressionssymptomen. Dabei misst der BDI-II nur Depressionssymptome und erlaubt keinen Rückschluss auf die klinisch zu stellende Diagnose einer manifesten Depression, zudem wurden keine Verlaufswerte erhoben, und es erfolgte keine Befragung bezüglich einer manifesten Depression in der Vorgeschichte. Die Abb. 8 zeigt die Verteilung der BDI-Werte, stratifiziert nach Altersgruppen.

Abb. 8
figure 8

Nach Altersgruppen der DS-Patienten (in Jahren) stratifizierte Angabe von Depressionssymptomen bei den Eltern bzw. Erziehungsberechtigten. Die Beck-Depressions Inventar(BDI) II-Werte von 0 bis 13 sprechen für keine, von 14 bis 19 für leichtgradige, von 20 bis 28 für moderate und von über 29 für schwergradige Depressionssymptome

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Direkte und indirekte Kosten

Insgesamt berichteten 52 % (n = 48) der Eltern über mindestens eine stationäre Krankenhausaufnahme innerhalb der letzten 12 Monate. In diesem Zeitraum mussten 47 % (n = 44) mindestens 1‑mal den Rettungsdienst verständigen. Durchschnittlich wurde der Rettungsdienst 4,23-mal (SA 4,86; SW 1–30) gerufen, und die Patienten wurden im Schnitt 4,27-mal (SA 5,26; SW1-35) hospitalisiert. In der Kohorte der stationär aufgenommenen Patienten betrug die durchschnittliche Anzahl an Krankenhaustagen 25,6 Tage (SA 39,6; SW 1–200), davon wurden 5,5 Tage (SA 5,94; SW 1–23) auf einer Intensivstation verbracht [31].

Die gesundheitsökonomische Auswertung des Ressourcenverbrauches über 3 Monate bei Patienten mit DS erbrachte im Mittel direkte Kosten in Höhe von 6043 € (SA 5947; SW148–30.696 €), dies entspricht einem durchschnittlichen Jahreswert von ca. 25.000 € [31]. Die Kosten für Krankenhausbehandlungen machten dabei mit 1702 € für 3 Monate (SA 4315; SW 0–20.736 €) den größten Teil (28,2 %) aus, gefolgt von Kosten für Pflegeleistungen mit 1130 € (SA 805 €; SW 0–2184 €; 18,7 %), Kosten für AED mit 892 € (SA 1018; SW 0–4779 €; 14,8 %) und Kosten für Therapien mit 559 € (SA 503; SW 0–2152,26 €; 8,3 %). Einen Überblick über die direkten Kosten verschafft Abb. 9a.

Abb. 9
figure 9

Direkte und indirekte Kosten innerhalb der letzten 3 Monate. a Direkte Kosten über 3 Monate (€). 1Pflegeleistung wurden an Hand der Pflegestufen bei angenommener Erbringung durch Familienangehörige berechnet. b Indirekte Kosten über drei 3 Monate (€). (Adaptiert nach [31])

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Die Tab. 1 zeigt eine detaillierte Auswertung der ambulanten Versorgung im ärztlichen Bereich sowie durch weitere medizinische Fachkräfte und durch nichtmedikamentöse Therapien. Deutlich zeigt sich der hohe Bedarf an Physio- (55 %) sowie Ergotherapie (44 %) und Logopädie (43 %) bei dem Großteil der Befragten mit einer medianen Therapiedichte von 10 bis 12 Sitzungen pro 3 Monate. Auffällig ist die hohe Notwendigkeit der Zuzahlung durch die Eltern bzw. Erziehungsberechtigten. Insgesamt sind dies 520 € Eigenanteil (SA 1329; SW 0–8360 €) für medizinische Ausgaben sowie weitere Ausgaben in Höhe von 624 € (SA 2402; SW 0–20.350 €) in 3 Monaten.

Tab. 1 Kosten, Häufigkeiten und Zuzahlungen bei Arztbesuchen und Therapien innerhalb von 3 Monaten
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Die indirekten Kosten entstanden zum Großteil durch das Aufgeben der Berufstätigkeit bzw. durch eine Arbeitszeitreduktion. Einen Überblick bietet Abb. 9b. Die Veränderungen der Arbeitssituation wurden für Mütter und Väter der DS-Patienten getrennt ausgewertet. In dem Betrachtungszeitraum von 3 Monaten betrugen die mittleren indirekten Kosten 4399 € (SA 4990; SW 0–20.191 €) bei den Müttern und 391 € (SD 1352; SW 0–10.165 €) bei den Vätern, jeweils als Durchschnittswert, der auf die gesamte Kohorte berechnet wurde [31].

Von 93 Müttern gaben 29 ihre Arbeit aufgrund des DS ihres Kindes auf, wodurch indirekte Kosten in Höhe von 3170 € (SA 4734 €; SW 0–10.165 €) bezogen auf 3 Monate entstanden; 27 der 93 Mütter reduzierten ihre Arbeitsstunden, die so entstandenen Kosten betrugen im Schnitt 732 € (SA 1522; SW 0–10.030 €), und 37 versäumten Arbeitstage, wodurch indirekte Kosten in Höhe von 496 € entstanden (SA 1595; SW 0–10.026 €). Bei den Vätern entstanden die größten indirekten Kosten in dem 3-monatigem Betrachtungszeitraum durch die Reduktion der Arbeitszeit, diese betrugen im Schnitt 155 € (SD 635; SW 0–3343 €) und betraf 6 der 93 Väter; 25 Väter versäumten Arbeitstage, wobei Kosten in Höhe von 127 € (SD 374; SW 0–3008 €) entstanden, und 1 Vater gab seine Arbeit auf, hieraus errechnen sich durchschnittliche indirekte Kosten in Höhe von 109 €.

Diskussion

Die vorliegende Studie gibt einen Überblick über die aktuelle Versorgungssituation (Stand 2017/18) von Patienten mit Dravet-Syndrom und deren Eltern. Anhand einer prospektiven, multizentrischen Erhebung wurden Daten einer großen Kohorte von 93 Patienten mit DS deutschlandweit erhoben. Es zeigt sich eindrücklich, dass die Dauer bis zur Diagnosestellung in den letzten beiden Jahrzehnten deutlich reduziert werden konnte. Die eingeschlossenen Patienten zeigen den typischen Krankheitsbeginn um den 6. Lebensmonat. Dabei benennen die Eltern typische Anfallsauslöser wie Fieber, Aufregung, Schlafmangel und starke körperliche Anstrengung. Ebenfalls typisch sind die große Variabilität der berichteten Anfallstypen, sowie das häufige Auftreten eines Status epilepticus in den ersten Lebensjahren.

Bezüglich der sozioökonomischen Implikationen des DS auf Patienten und ihre Eltern bzw. Erziehungsberechtigten zeigen sich hohe direkte und indirekte Kosten. Bislang liegen aus Europa nur zwei weitere Studien zu dieser Fragestellung vor. Eine Pilotstudie an 13 Patienten mit DS aus dem Norddeutschen Epilepsiezentrum stellte die häufigen Krankenhausbehandlungen als Hauptkomponente der direkten Kosten dar, aber auch die Möglichkeit, diese durch den Einsatz neuer zielgerichteter Therapien zu senken [33]. In dieser Pilotstudie zeigte sich ein deutlicher Rückgang der Krankenhausbehandlungen nach der Einführung von Stiripentol (Auswertezeitraum 2007 bis 2010) [33]. Lagae et al. führten eine internetbasierte Befragung von 584 Eltern mit von DS betroffenen Kindern in 10 Sprachen in Europa durch, dabei kamen 12 % der Teilnehmer aus Deutschland [34]. Diese Befragung ist mit unserer Studie hinsichtlich demografischer und klinischer Basisdaten gut vergleichbar, es zeigt sich ebenfalls eine hohe Anzahl von Rettungsdiensteinsätzen und Krankenhausbehandlungen [34]. Durch die gezielte sozioökonomische Ausrichtung unserer Studie konnten wir den hohen Ressourceneinsatz und die Notwendigkeit kontinuierlicher Therapien (vgl. Tab. 1) darstellen. Problematisch ist die hohe finanzielle Belastung der Eltern bzw. Erziehungsberechtigten durch Zuzahlungen für medizinische Therapien und weitere nichtmedizinische Kostenfaktoren.

Um diesen Aspekt zu verdeutlichen, erfolgte eine vergleichende Auswertung [35] zwischen unserer Dravet-Kohorte und nach Alter und Geschlecht abgestimmten Epilepsiepatienten mit therapierefraktärem Verlauf, jedoch ohne Vorliegen einer epileptischen Enzephalopathie und mit Epilepsiepatienten in Anfallsremission. Hierfür wurden Studiendaten aus früher durchgeführten gesundheitsökonomischen Evaluationen in Hessen und Schleswig-Holstein [25, 36] verwendet. Bezüglich der Anwendung von Therapien wie Logopädie, Physiotherapie und Ergotherapie zeigte sich bei Patienten mit einem DS ein deutlich erhöhter Bedarf im Vergleich zu Patienten mit anderer therapierefraktärer Epilepsie oder zu solchen in Anfallsremission. Ähnliche Ergebnisse erzielt die DISCUSS-Umfrage [37], welche Physiotherapie als den größten nicht anfallsassoziierten Teil der Kosten bei DS bestätigte. Die Auswirkungen der häufigen Episoden eines Status epilepticus sind nicht unerheblich, da diese mit erhöhten Kosten, langen Krankenhausaufenthalten, verminderter Lebensqualität und einer erhöhten Mortalität verbunden sind [38, 39, 48].

Die sozialen Auswirkungen des DS spiegeln sich in den indirekten Kosten in Höhe von 19.200 € pro Jahr wider und sind v. a. in der Niederlegung der Berufstätigkeit sowie der Arbeitszeitreduktion vorrangig der Mütter begründet. Dass die Hauptlast der Betreuung von Kindern mit Epilepsie von Müttern getragen wird, zeigte bereits die Studie zu Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie von Riechmann et al. [25]. Die dort angegebenen indirekten Kosten von 5200 € pro Jahr liegen deutlich unterhalb der Kosten beim DS.

Bei den Patienten mit DS ergibt sich eine verringerte Lebensqualität im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung. Dies wurde bereits in anderen Studien bestätigt [34, 40, 50], wobei der spezifische KINDL-Fragebogen eine detailliertere Auswertung erlaubt. Insbesondere in den Bereichen „Schule“, „Freunde“ und „Selbstbewusstsein“ erreichen Kinder und Jugendliche mit DS vergleichsweise besonders niedrige Werte [27]. Dies lässt den Rückschluss zu, dass bei der Integration von Kindern mit DS in unsere Gesellschaft noch Verbesserungsbedarf besteht.

Die Auswirkungen des DS auf Eltern und Erziehungsberechtigte wurde in dieser Studie mittels der Erhebung von Depressionssymptomen (BDI-II) erfasst. Ein hoher Anteil von 45 % gab Depressionssymptome an. Diese waren vergleichbar mit den Werten von Eltern anderer therapierefraktärer Epilepsiepatienten [41, 42]. In einer Umfrage der Dravet Syndrome Foundation mittels offener Befragung von 256 Eltern (70 % aus den USA) stellten Villas et al. fest, dass etwa 60 % der Betreuenden von DS-Patienten an depressiven Symptomen litten [43]. Eine Auswirkung auf die rein gesundheitsbezogene, generische Lebensqualität, gemessen anhand der Lebensqualitätsfragebögen wie den EQ-5D-3L, besteht nicht, wobei die Eltern auf der visuellen Thermometerskala von 0 bis 100 ihre Lebensqualität gegenüber der Gesamtbevölkerung als geringer einschätzen. Insgesamt schlussfolgert ein Review zur Auswirkung des DS auf Familie und Betreuende, dass der Großteil der Implikationen der Pflege und Betreuung eines Kindes mit therapierefraktärer Epilepsie bzw. einem DS weiterhin unklar bleibt [44].

Die in unserer Studie eingesetzten Antikonvulsiva korrelieren gut mit dem auch in anderen Studien berichteten häufigen Einsatz von Valproat, Clobazam, Topiramat, Stiripentol und Levetiracetam [1]. Eine vergleichende Darstellung des Einsatzes von Antikonvulsiva in den einzelnen Studien ist in Abb. 10 dargestellt. Zudem berichteten die Eltern regelhaft über den Einsatz von ketogenen Ernährungstherapien zur Anfallsreduktion [32].

Abb. 10
figure 10

Einsatz von AEDs beim Dravet-Syndrom im Vergleich rezent publizierter Studien, Häufigkeiten aktuell eingenommener AEDs, entnommen aus Schubert-Bast et al. [32], Lagae et al. [34], Ishii et al. [45], Aras et al. [1] und Villas et al. [43]. * bei Villas et al. sind alle bereits eingesetzten AEDs (Lebenszeitprävalenz) dargestellt

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Die Häufigkeit des Einsatzes von Kaliumbromid unterscheidet sich zwischen den einzelnen Studien und liegt auch an der unterschiedlichen regionalen Verfügbarkeit dieses lang etablierten Antikonvulsivums begründet. Insgesamt 44 % unserer Kohorte werden mit Kaliumbromid behandelt, auch andere Erhebungen aus Deutschland belegen die gute Wirksamkeit von Kaliumbromid [46, 47]. Neben Deutschland wurde Kaliumbromid auch in Japan häufig eingesetzt [45]. Die Umfrage der Dravet Syndrome Foundation bezüglich aller bislang eingesetzten Antikonvulsiva belegt, dass Levetiracetam, Topiramat und Clobazam häufig eingesetzt wurden [43], was sich jedoch nicht in den aktuell eingenommenen Medikamenten widerspiegelt, welche in den anderen Studien aus Europa und Japan berichtet werden [1, 37, 45]. Der hohen Diskrepanz zwischen dem aktuellen Einsatz und der Lebenszeitprävalenz liegt wahrscheinlich eine geringe Wirksamkeit von Levetiracetam beim DS zugrunde. Die medikamentöse Therapie bleibt trotz der vielen inzwischen verfügbaren AEDs auf einige wenige häufig eingesetzte Antikonvulsiva beschränkt. Wie sich das Verordnungsverhalten nach der Einführung von Cannabidiol und Fenfluramin verändern wird, bleibt spekulativ und die Antwort zukünftigen Studien vorbehalten.

Hinsichtlich des Einsatzes der Notfallmedikamente gibt es keine Vergleichsdaten in Europa. In der Befragung von Villas et al., welche ebenfalls zu 18 % europäische Patienten mit DS einschloss, wurden Diazepam und Midazolam mit 98 % bzw. 68 % am häufigsten eingesetzt [43]. Dies ist annähernd vergleichbar mit den hier erhobenen Daten, wobei bukkales Midazolam mit 40 % und Diazepam mit 20 % am häufigsten genannt wurden.

Zu den Limitationen der Studie gehört die teilweise retrospektive Erfassung durch den Fragebogen, wobei eine gute Übereinstimmung mit dem Tagebuch gezeigt werden konnte. Zudem erfolgte keine zentrale Schulung der Eltern in der Anfallsdokumentation für das Tagebuch, sodass wir nicht ausschließen können, dass die semiologische Einordnung der Anfälle nicht übereinstimmend durch alle Eltern erfolgte. Die Fragebögen wurden über den Dravet-Syndrom e. V. sowie zahlreiche Neuropädiater und Epilepsiezentren verteilt, dennoch können wir nicht ausschließen, dass eine Verzerrung vorliegt mit mehrheitlichem Einschluss v. a. von Eltern aus dem Dravet-Syndrom e. V.

Schlussfolgerung

Das Dravet-Syndrom ist mit häufigen, oft therapierefraktären epileptischen Anfällen und Status epilepticus vergesellschaftet. Unsere Studie belegt die erhebliche Krankheitslast und die damit verbundenen Einschränkungen in der Lebensqualität sowie die hohen direkten und indirekten Kosten. Die Belastung ist dabei im Vergleich zu anderen therapierefraktären Epilepsien ohne Enzephalopathie nochmals höher. Um eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit DS und deren Eltern zu erreichen, bedarf es neuer Therapie- und Versorgungskonzepte sowie einer verbesserten Unterstützung der Betreuenden von Patienten mit einem DS.