Neoadjuvant Capecitabine Combined with Standard Radiotherapy in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer

Purpose:

The objective of this expanded phase II trial was to confirm the safety results of the preceding phase I study and establish the efficacy of neoadjuvant radiochemotherapy with capecitabine in rectal cancer in a multicenter setting.

Patients and Methods:

96 patients (63% male, age 34–81 years) with advanced rectal cancer (cT3–4 or cN+) from seven university centers in Germany were recruited. All were to receive a total irradiation dose of 50.4–55.8 Gy with conventional fractions. Capecitabine was given at an oral dosage of 825 mg/m²bid on each day of the radiotherapy period with the first daily dose applied 2 h before irradiation, followed by surgery 6 weeks later.

Results:

Most of the patients suffered from an advanced primary tumor (cT3: 57%, cT4: 40%) with lymph node involvement in 60%. After neoadjuvant treatment, with a mean of 99% of the scheduled radiation dose actually delivered, a clinical response rate of 68% (95% confidence interval: 57–78%) was observed. Out of 87 evaluable patients undergoing surgery, a sphincter-preserving procedure could be performed in 51% and R0 resection in 94%. A pathologically complete response was achieved in six patients (7%, 95% confidence interval: 3–14%). The comparison of initial diagnosis and pathologic findings showed a downstaging in 61%. Acute toxicity with > 5% incidence of NCI (National Cancer Institute) grade ≥ 3 included lymphopenia (12%), leukopenia (6%), and diarrhea (7%). Mild to moderate hand-foot syndrome occurred in 12% only. After a median follow-up of 48 months, the 5-year overall survival and tumor control data were, with regard to patient selection, in the expected range with an overall survival of 65%, a relapse-free survival of 47%, and a local recurrence rate after 5 years of 17%.

Conclusion:

The data clearly confirm that capecitabine is an adequate substitute for 5-fluorouracil in preoperative chemoradiation of rectal cancer with a favorable safety profile.

Ziel:

Diese multizentrische Phase-II-Studie sollte Effektivität und Toxizität einer neoadjuvanten Radiochemotherapie mit Capecitabine prüfen.

Patienten und Methodik:

96 Patienten (davon 63% männlich, Alter 34–81 Jahre) mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (cT3–4 oder cN+) aus sieben deutschen Universitätskliniken wurden rekrutiert. Alle erhielten eine präoperative Radiotherapie (50,4–55,8 Gy in konventioneller Fraktionierung mit 5 × 1,8 Gy) und zusätzlich 2 × täglich 825 mg/m²Capecitabin während gesamten Radiotherapie (erste Dosis 2 h vor Radiotherapie, keine Pause am Wochenende). 6 Wochen nach der Radiochemotherapie war die Resektion geplant.

Ergebnisse:

97% der Patienten hatten T3/T4-Tumoren (T3: 57%; T4: 40%). Lymphknotenbefall (cN+) lag in 60% vor. Die präoperative Therapie war gut durchführbar (mittlere Strahlendosis 99%, mittlere Capecitabindosis 96% der geplanten Dosis). Die klinische Ansprechrate betrug 68% (95%-Konfidenzintervall: 57–78%) und entsprach der Studienhypothese. Von 87 auswertbaren operierten Patienten wurden 94% R0-reseziert; ein Sphinktererhalt war in 51% möglich. Sechs Patienten (7%, 95%-Konfidenzintervall: 3–14%) hatten eine histologisch komplette Remission (ypT0) im Resektat. Ein Downstaging wurde in 61% erreicht. Akute Nebenwirkungen CTC-Grad ≥ 3 (Common Toxicity Criteria) mit einer Frequenz von > 5% wurden für Lymphopenie (12%), Diarrhö (7%) und Leukopenie (6%) beobachtet. Ein Hand-Fuß-Syndrom trat in 12% auf und war jeweils nur mild (Grad 1–2). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 65%, das rezidivfreie Überleben 47% und die lokale Kontrolle nach 5 Jahren 83%.

Schlussfolgerung:

Die Daten dieser multizentrischen Phase-II-Studie bestätigen, dass die Kombination von präoperativer Radiotherapie und Capecitabin eine wirksame und nebenwirkungsarme Behandlung beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom darstellt. Capecitabin eignet sich als Ersatz für eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion.