Immunohistochemically Detected p53 Mutations in Epithelial Tumors and Results of Treatment with Chemotherapy and Radiotherapy A Treatment-Specific Overview of the Clinical Data

Background:

The aim was to ascertain whether many hundreds of clinical reports over the last decade are consistent with the prediction of a poorer outcome in cancer patients wit p53 abnormalities treated with cytotoxic drugs and radiation.

Material and Methods: There are 301 studies on the influence of p53 overexpression published through summer 2000, in which chemotherapy or radiotherapy was used alone or in combination with surgery. From 45 reports meeting stringent selection rules, comparison groups are identified in whom the same measure of outcome was reported for the same treatment applied to the same tumor, with results corrected for important prognostic factors. Metaanalysis techniques are then applied to the comparison groups. Attention was limited to reports using immunohistochemical techniques, to form comparison groups of sufficient size.

Results: Four comparison groups were identified by treatment and endpoint: 1) Stage I–III breast cancer (surgery and chemotherapy, disease-free survival, seven studies); 2) stage I–III breast cancer (surgery and chemotherapy, overall survival, six studies); 3) stage II–IV head and neck cancer (radiotherapy and chemotherapy, overall survival, five studies); 4) FIGO I–IV ovarian cancer (surgery and chemotherapy, overall survival, six studies). In the breast (disease-free survival) and ovarian (overall survival) comparison groups, the hazard ratio for a deleterious effect of p53 overexpression was significant or marginally significant, depending on assumed ranges for unreported hazard ratios in non-significant studies.

Conclusions: Despite the many caveats related to metaanalysis applied to retrospective data, high variability of immunohistochemical technique, etc., a nearly significant negative effect of p53 overexpression on outcome of treatment with cytotoxic drugs and radiation emerges in the few studies where heterogeneity can be sufficiently reduced or accounted for.

Hintergrund:

Es sollte überprüft werden, ob die im letzten Jahrzehnt zahlreich publizierten klinischen Untersuchungen die Aussage zulassen, dass eine Chemo- und Strahlentherapie mit einem schlechteren Ergebnis bei der Therapie von Tumorpatienten einhergeht bei Vorliegen einer p53-Mutation.

Material und Methode: Bis Sommer 2000 wurden 301 Studien zum Einfluss einer p53-Überexpression publiziert, bei denen eine Chemo- bzw. Strahlentherapie allein oder in Kombination mit einer Operation eingesetzt wurde. Von 45 Studien, die definierte Selektionskriterien enthielten, wurden Untergruppen gebildet, bei denen der gleiche klinische Endpunkt bei Vergleichbarkeit von Behandlung und Tumorstadium unter Berücksichtigung wichtiger prognostischer Parameter auf das Behandlungsergebnis erfasst wurde. Diese Untergruppen wurden einer Metaanalyse unterzogen. Um dabei eine ausreichende Gruppengröße zu gewährleisten, wurde die Auswahl der Studien auf solche mit immunhistochemischer Untersuchung des p53-Status begrenzt.

Ergebnisse: Vier Untergruppen konnten gemäß Behandlung und Endpunkt identifiziert werden: 1. Stadium-I-III-Mammakarzinome (Operation und Chemotherapie, krankheitsfreies Überleben, sieben Studien), 2. Stadium-I-III-Mammakarzinome (Operation und Chemotherapie, Gesamtüberleben, sechs Studien), 3. Stadium-II-IV-Kopf-Hals-Tumoren (Radiotherapie und Chemotherapie, Gesamtüberleben, fünf Studien) und 4. FIGO-Stadien-I-IV-Ovarialkarzinome (Operation und Chemotherapie, Gesamtüberleben, sechs Studien). Für die Gruppen Mamma- (krankheitsfreies Überleben) und Ovarialkarzinome (Gesamtüberleben) fand sich eine signifikante bzw. marginal signifikante Hazard Ratio für einen negativen Einfluss einer p53-Überexpression auf das Behandlungsergebnis, wobei Spannweiten für nicht publizierte Hazard Ratios in den nicht signifikanten Studien geschätzt wurden.

Schlussfolgerung: Ungeachtet der vielen Einschränkungen, die bei der Metaanalyse der retrospektiven Daten bei ausgeprägter Variabilität der immunhistochemisch eingesetzten Techniken u.a. zu berücksichtigen sind, lässt sich ein nahezu signifikant negativer Effekt einer p53-Überexpression auf das Behandlungsergebnis nachweisen, wenn die Heterogenität ausreichend reduziert bzw. berücksichtigt wird.