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Zur Eliminationskinetik des Digoxin vor und während Spironolactonbehandlung

The pharmacokinetics of digoxin during chronic spironolacton treatment

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Summary

As spironolactone in therapeutic doses was found to be a weak inducer in man a combined study investigating the effect of spironolactone treatment on the liver microsomal enzyme system and digoxin elimination was performed in eight patients. After an overnight fasting period the patients were given 0.1 mg3H-digoxin (120 µCi) intravenously and 1200 mg antipyrine orally before and after spironolactone treatment (150 mg daily) for a period of 15days. Plasma samples for the estimation of antipyrine and digoxin were taken at intervals up to 120 h, urine and faeces were collected over a period of 5 days. From the concentrations in the plasma half-life and total body clearance of antipyrine were calculated. As additional parameters of the liver microsomal enzyme system γ-glutamyl-transpeptidase in the plasma and D-glucaric acid excretion in the 24 h urine was estimated. From the digoxin concentrations in the plasma and urine different pharmacokinetic parameters were calculated. The total digoxin excretion in the faeces was estimated.

Following spironolactone treatment the mean antipyrine half-life was not significantly different having values of 13.5 or 14.4 h respectively, while the total body clearance was about 30.5 ml/min under both experimental conditions. γ-glutamyl-transpeptidase and D-glucaric acid excretion showed no significant differences. In addition, based on the different calculated pharmacokinetic parameters no significant changes in digoxin elimination were found following spironolactone treatment. The overall elimination rate constant was 0.016 or 0.014 h−1, reflecting a half-life of 43±8 or 49±13 h. The volume of distribution did not change and the total body clearance of digoxin remained unaltered having values of 109±39 or 90±40 ml/min before and after spironolactone treatment. The renal and nonrenal clearance were unaffected by spironolactone administration and the faecal excretion of digoxin was about 15% under both experimental conditions. Based on these results influences on the parameters of the microsomal enzyme system and digoxin elimination measured were not found following therapeutic doses of spironolactone.

Zusammenfassung

Im Tierversuch konnte unter hohen Spironolactondosen eine Beschleunigung der Digoxinelimination nachgewiesen werden, die auf eine vermehrte Metabolisierung des Digoxins nach Induktion mikrosomaler Leberenzyme zurückgeführt wurde. Deshalb wurde bei 8 Patienten die Eliminationskinetik des Digoxins vor Spironolactonbehandlung untersucht, wobei morgens nüchtern 0,1 mg3H-Digoxin intravenös als einmalige Dosis verabreicht wurde. Zur Messung der Digoxinkonzentration wurden venöse Blutproben zu bestimmten Zitpunkten bis zu 120 h entnommen, der Urin fraktioniert 5 Tage lang gesammelt. Zusätzlich wurde während der gesamten Versuchsperiode die im Stuhl ausgeschiedene Digoxinmenge bestimmt. Während der Messung der Digoxinelimination wurden gleichzeitig nicht-invasive Parameter des mikrosomalen Leberenzymsystems wie Antipyrinhalbwertszeit, Antipyrinclearance, Gamma-Glutamyl-transpeptidase im Blut und d-Glucarsäureausscheidung im 24 h-Urin gemessen. Danach wurde jedem Patienten 15 Tage lang eine therapeutische Erhaltungsdosis von 150 mg Spironolacton täglich verabreicht. 10 Tage nach Beginn der Spironolactonbehandlung wurde die oben beschriebene Untersuchung der Digoxinelimination zusammen mit den Parametern des mikrosomalen Leberenzymsystems wiederholt.

Aufgrund der errechneten pharmakokinetischen Parameter ließen sich unter Spironolactonbehandlung keine Änderungen der globalen Eliminationskonstante respektive der Halbwertszeit des Digoxins nachweisen. Ebenso blieb das Verteilungsvolumen, die renale und metabolische Clearance unbeeinflußt, die Digoxinausscheidung im Faeces war während beiden Versuchsperioden nicht signifikant verschieden und betrug für die gemessene Zeitperiode etwa 15% der verabreichten Dosis. Außerdem zeigten die Parameter des mikrosomalen Enzymsystems der Leber keinerlei Änderungen vor und unter Spironolactonbehandlung. Aufgrund dieser Ergebnisse konnte unter den klinisch üblichen Spironolactondosen keine Veränderung der Digoxinelimination nachgewiesen und eine Enzyminduktion sicher ausgeschlossen werden. Deshalb sind die in der Literatur berichteten Änderungen der Digoxinausscheidung auf eine zu hohe Dosierung im Tierversuch zurückzuführen und haben für den Menschen keine therapeutische Bedeutung.

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Authors and Affiliations

  1. Medizinische Universitäts-Klinik Inselspital, CH-3010, Bern, Schweiz

    J. P. Masson, O. Bass, H. R. Baur &  E. E. Ohnhaus

Authors
  1. J. P. Masson
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  2. O. Bass
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  3. H. R. Baur
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  4. E. E. Ohnhaus
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Masson, J.P., Bass, O., Baur, H.R. et al. Zur Eliminationskinetik des Digoxin vor und während Spironolactonbehandlung. Klin Wochenschr 56, 1071–1076 (1978). https://doi.org/10.1007/BF01476555

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