Experimentelle Myelopathie — Biochemische Grundlagenforschung ihrer cellulären Pathogenese

Summary

The antimetabolite 6-aminonicotinamide (6-AN) produces an irreversible spastic paresis in rats. By a lack of specificity of a glycohydrolase of the endoplasmic reticulum, abnormally structured nucleotides are synthesized from NAD and NADP by exchange reaction of 6-AN for nicotinamide. 6-Amino-nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphate (6-ANADP) is a very effective inhibitor of the 6-phosphogluconate dehydrogenase which causes a blockade of the pentose phosphate pathway with accumulation of 6-phosphogluconate. This leads to a functional disorder of the phosphoglucose isomerase which occupies a key position in the Embden-Meyerhof pathway. In the animals treated with 6-AN, characteristic deviations were found in the carbohydrate metabolism of the central nervous system. There were clear differences as compared with the changes after the effect of a temporary ischaemia which confirm the cellular genesis of the experimental myelopathy. The highest concentrations of 6-phosphogluconate were observed in those regions of the central nervous system which also exhibited the strongest cell lesions. In the spinal cord they showed to be almost 400 times the standard value.

Electron microscopic studies of the spinal cord revealed a primary lesion of the oligodendroglial and astroglial cells. The topography of the neuroglial cells favours the uptake of 6-AN and explains the cellular lesion which results in a disturbance of the functional relationship between glial and nerve cells in the spinal gray matter.

Zusammenfassung

Der Antimetabolit 6-Aminonicotinamid (6-AN) erzeugt bei Ratten eine irreversible spastische Parese Durch die mangelnde Spezifität einer Glykohydrolase des endoplasmatischen Reticulums werden aus NAD und NADP durch Austauschreaktion von 6-AN gegen Nicotinsäureamid abnorm strukturierte Nucleotide gebildet. 6-Aminonicotinsäureamid-Adenin-Dinuclcotid-Phosphat (6-ANADP) ist ein sehr wirksamer Hemmstoff der 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase, der eine Blockade des Pentose-Phosphat-Weges mit Akkumulation von 6-Phosphogluconat bewirkt. Dies hat eine Funktionsstörung der Phosphoglucoseisomerase zur Folge, die eine Schlüsselstellung im Embden-Meyerhof-Weg einnimmt. Bei den mit 6-AN behandelten Tieren fanden sich charakteristische Abweichungen im Kohlenhydratstoffwechsel des Zentralnervensystems. Die Unterschiede gegenüber den Veränderungen nach Einwirkung einer kurzfristigen Ischämie waren eindeutig und bestätigen die celluläre Genese der experimentellen Myelopathie. Die höchsten Konzentrationen von 6-Phosphogluconat wurden in den Regionen des Zentralnervensystems festgestellt, die auch die stärksten Zellschädigungen aufwiesen. Im Rückenmark betrugen sie fast das 400fache der Norm.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen des Rückenmarks ergaben eine primäre Schädigung der Oligodendro- und Astroglia. Die Topographie der Neurogliazellen begünstigt die Aufnahme von 6-AN und erklärt die celluläre Läsion, die eine Störung der funktionellen Beziehungen zwischen Glia- und Nervenzelle in der spinalen Grisea zur Folge hat.