Zur Bedeutung chemisch-biologischer Wechselwirkungen für die toxische und krebserzeugende Wirkung aromatischer Amine

Summary

The distribution of radioactivity in the rat was measured after injection and feeding of tritium labelled carcinogenic trans-4-dimethylaminostilbene (trans-DAS) and the noncarcinogenic cis-4-dimethylaminostilbene (cis-DAS) and 4-dimethylaminobibenzyl (DABB).

The purification of the highly and specifically labelled compounds is described.

Tissue levels depend on the kind of administration. They are higher after intraperitoneal injection than after stomach tube feeding of the same sesameoil solution. The difference being most pronounced during the first hours. Tissue levels are higher than blood levels during that time, after injection; whereas they parallel the blood values in the feeding experiments except with trans-DAS. Tissue levels are directly proportional to the dose over a wide range (1 μg-20 mg, after feeding trans-DAS). However increased radioactivity was found with higher doses in fat > earductgland > adrenals > lymphnodes during the first 24 hours, indicating an increased appearance of lipophilic substances in the organism.

In the target tissues for the carcinogenic effect, earduct and earductgland, relevant differences in radioactivity were neither obvious in comparison to other tissues nor by comparing the effective trans-DAS with the ineffective cis-DAS and DABB.

Labelling of the liver however indicates binding after the administration of trans-DAS and to a lesser degree cis-DAS. trans-DAS differs from both the other compounds by causing considerable binding to blood constituents.

It is concluded from the described results, that neither increased substance levels nor increased binding of reactive metabolites to cellconstituents of the target tissue, which could have been detected by the methods used, are prerequisites for the induction of tumors with chemical carcinogens.

Zusammenfassung

Die Verteilung der Radioaktivität von drei Tritium-markierten, aromatischen, strukturell sehr ähnlichen Aminen, dem carcinogenen trans-4-Dimethylaminostilben (trans-DAS) und der nicht carcinogenen Stoffe cis-4-Dimethylaminostilben (cis-DAS) und 4-Dimethylaminobibenzyl wurde untersucht.

Die Reindarstellung der sehr hoch und spezifisch markierten Ausgangsverbindungen wird beschrieben. Der Verlauf der Gewebsspiegel hängt bei allen drei Substanzen von der Art der Applikation ab. Sie liegen nach intrapertonealer Injektion höher als nach Füttern der gleichen Sesamöllösung mit der Schlundsonde. Die Unterschiede sind in den ersten Stunden am größten. Die in dieser Zeit teilweise erheblich höheren Werte liegen dabei nach Injektion deutlich über denjenigen im Blut, während sie mit diesen nach oraler Gabe weitgehend übereinstimmen, ausgenommen bei trans-DAS. Die Gewebsspiegel sind über einen weiten Bereich der Dosis direkt proportional (1 μg-20 mg, nach Füttern von trans-DAS). In Fett > Zymbaldrüse > Nebennieren > Lymphknoten wurde dagegen in den ersten 24 Std bei höheren Dosen mehr Radioaktivität gefunden, als der proportionalen Menge entsprochen hätte. Dies spricht für vermehrtes Auftreten lipophiler Substanzen im Organismus mit steigender Dosis.

In den Zielorganen für die carcinogene Wirkung, Gehörgang und Zymbaldrüse, ließen sich signifikante Unterschiede der Radioaktivität weder im Vergleich zu anderen Geweben noch beim Vergleich des wirksamen trans-DAS mit den unwirksamen Verbindungen cis-DAS und DABB aufzeigen. Dagegen kann aus dem Verlauf der Markierung in der Leber auf Bindung nach Gabe von trans-DAS und in etwas geringerm Maße auch von cis-DAS geschlossen werden. trans-DAS unterscheidet sich von den beiden Vergleichsverbindungen durch die erhöhte Bindung von Radioaktivität im Blut.

Aus den Ergebnissen wird gefolgert, daß für die Erzeugung eines Tumors durch ein chemisches Carcinogen weder erhöhte Substanzspiegel noch vermehrte, mit den angewendeten Methoden nachweisbare Bindung reaktionsfähiger Metaboliten an Zellbestandteile des Zielorgans Voraussetzungen sind.