Zur Toxikologie von Carbromal

Abstract

To analyze the toxic effects of carbromal it was necessary to have information on the concentrations of carbromal and of its metabolites in the organism. This information can be obtained by a simple method based on gaschromatography that allows rapid, specific, sensitive and quantitative estimation of carbromal and of its hypnotically active metabolites bromoethylbutyramide and ethylbutyrylurea. Employing different detectors (flame ionisation or electron capture detector) the limit of detection for carbromal and of its two metabolites was 2–3 nmoles/g of tissue.

The method was used to study in rats the absoption and elimination of carbromal including biotransformation of carbromal to bromoethylbutyramide and ethylbutyrylurea. Both metabolites, significant amounts of which were found in serum and brain, distribute evenly between serum and brain as does carbromal. Both metabolites were detectable in the organism for a longer time than carbromal.

Carbromal was given orally to 4 healthy volunteers at a dose of l g (4.2 mmoles). Highest serum concentrations (30 nmoles/ml) were found 30 min after ingestion. Serum concentrations declined rapidly. Twenty-four hours later 3–4% of the values were present in the serum. Beside carbromal considerable amounts (up to 20 nmoles/ml) of bromoethylbutyramide were detected but only small amounts (2–3 nmoles/ml) of ethylbutyrylurea. Peak concentrations of these metabolites were recorded 4–5 h after ingestion of carbromal. As was the case in rats both metabolites were present in the organism for a longer time than carbromal.

Carbromal was given orally to 4 healthy volunteers at a dose of l g (4.2 mmoles). Highest serum concentrations (30 nmoles/ml) were found 30 min after ingestion. Serum concentrations declined rapidly. Twenty-four hours later 3–4% of the values were present in the serum. Beside carbromal considerable amounts (up to 20 nmoles/ml) of bromoethylbutyramide were detected but only small amounts (2–3 nmoles/ml) of ethylbutyrylurea. Peak concentrations of hese metabolites were recorded 4–5 h after ingestion of carbromal. As was the case in rats both metabolites were present in the organism for a longer time than carbromal.

Parallel determination of total bromide in rat tissues and in human serum showed that the concentrations of the hypnotically active compounds declined rapidly while inorganic bromide was eliminated much more slowly.

Zusammenfassung

Die Interpretation toxischer Effekte von Carbromal erforderte Daten über die im Organismus wirksamen Substanzen. Diese Information kann mit einem einfachen gaschromatographischen Verfahren erhalten werden, mit dem Carbromal und seine sedierend wirksamen Metabolite Carbromid und Äthylbutyrylharnstoff spezifisch, quantitativ und sehr empfindlich in Geweben erfaßt werden können. Bei Einsatz verschiedener Detektorsysteme (Flammenionisations- bzw. Elektroneneinfangdetektor) liegt die untere Nachweisgrenze bei 2–3 nMol der genannten Stoffe je Gramm Gewebe.

Die Methode wird in Versuchen an der Ratte demonstriert, bei denen in Serum und Gehirn die Resorption und Elimination von Carbromal einschließlich seiner Biotransformation zu Carbromid und Äthylbutyrylharnstoff verfolgt wurden. Es traten nennenswerte Mengen der Metabolite Carbromid und Äthylbutyrylharnstoffe auf, die sich wie Carbromal gleichmäßig zwischen Serum und Gehirn verteilen, jedoch länger im Organismus nachweisbar waren als Carbromal.

Nach Aufnahme einer therapeutischen Carbromaldosis (1 g = 4,22 mMol) durch vier gesunde Versuchspersonen traten 30 min nach Ingestion die höchsten Carbromalkonzentrationen im Serum auf (bis 30 nMol/ml). Sie fielen rasch ab, in 24 Std auf 3–4 % der Höchstwerte. Neben Carbromal fanden sich im Serum 4–5 Std nach Aufnahme erhebliche Mengen von Carbromid (bis 20 nMol/ml), aber nur geringe Mengen an Äthylbutyrylharnstoff (2–3 nMol/ml). Beide Metabolite konnten wie bei der Ratte länger im Serum gemessen werden als unverändertes Carbromal.

Parallelbestimmungen des Gesamtbromidgehaltes in Serum und Gehirn der Ratte und im Serum des Menschen zeigten, daß die Konzentrationen der hypnotisch aktiven Substanzen rasch abfielen, während anorganisches Bromid wesentlich langsamer ausgeschieden wurde.