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Neuroimmunologie der allergischen Rhinitis

Teil 1: Zelluläre und humorale Grundlagen

Neuroimmunology of allergic rhinitis

Part 1: Cellular and humoral basic principles

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Zusammenfassung

Die allergische Rhinitis (AR) ist eine sehr häufige Erkrankung mit weltweit hoher Prävalenz. Sie ist eine IgE-vermittelte und entzündungsbedingte Typ-2-Erkrankung nach Exposition gegenüber inhalativen Allergenen. Eine Vielzahl von Neuropeptiden wie Substanz P (SP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP), Nervenwachstumsfaktor (NGF) und Neuromedin U (NMU) können über periphere Axonreflexe oder zentrale Reflexe freigesetzt werden, mit Immunzellen interagieren und sind so an einer neurogenen Entzündung beteiligt, die zur nasalen Hyperreaktivität (NHR) der AR führt. Die eigenständige Produktion von neuroendokrinen Hormonen und Neuropeptiden durch Immunzellen wurde ebenfalls nachgewiesen. Neuroimmunzellverbände entstehen, wenn Immun- und neuronale Zellen kolokalisieren. Typische anatomische Regionen dafür sind beispielsweise die Nerv-Mastzellen-Einheit. In dieser Übersicht liegt der Fokus auf der Ausarbeitung neuroimmunologischer Kommunikationsmechanismen der AR.

Abstract

Allergic rhinitis (AR) is a very common disease with a high prevalence worldwide. It is an IgE-mediated type 2 inflammatory disease following exposure to inhalant allergens. A multitude of different neuropeptides including substance P, vasoactive intestinal peptide (VIP), calcitonin gene-related peptide (CGRP), nerve growth factor (NGF), and neuromedin U (NMU) can be released via peripheral axon or central reflexes, interact with immune cells, and thus contribute to neurogenic inflammation which causes the nasal hyperreactivity (NHR) characteristic of AR. Independent production of neuroendocrine hormones and neuropeptides by immune cells has also been demonstrated. Neuro–immune cell units arise when immune and neuronal cells colocalize, for which typical anatomic regions are, e.g., the mast cell–nerve functional unit. The focus of this review is the elucidation of neuroimmune communication mechanisms in AR.

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  1. Zentrum für Rhinologie und Allergologie Wiesbaden, An den Quellen 10, 65183, Wiesbaden, Deutschland

    L. Klimek, F. Klimek, K. Dziadziulia & I. Casper

  2. Praxis für Hals‑, Nasen‑, Ohrenheilkunde und Allergologie, Düsseldorf, Deutschland

    P. Werminghaus

  3. Praxis für Hals‑, Nasen‑, Ohrenheilkunde, Klinik RKM 740, Düsseldorf, Deutschland

    C. Bergmann

  4. Klinik für Hals‑, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland

    J. Hagemann & T. Huppertz

  5. Klinik für Hals‑, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinik Tübingen, Tübingen, Deutschland

    F. Bärhold & S. Becker

  6. Klinik und Poliklinik für HNO-Heilkunde, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden, Deutschland

    M.-L. Polk & M. Cuevas

  7. Klinik für Hals‑, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinik München, München, Deutschland

    M. Gröger

Authors
  1. L. Klimek
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  2. P. Werminghaus
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  13. S. Becker
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Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autorinnen und Autoren sowie die Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

M. Gröger: A. Finanzielle Interessen: ALK-Abelló Arzneimittel GmbH (Honorare, Kostenerstattungen) | Allergopharma GmbH & Co. KG (Kostenerstattungen) | AstraZeneca GmbH (Kostenerstattungen) | Bencard Allergie GmbH (Honorare, Kostenerstattungen) | Glaxo Smith Kline GmbH & Co. KG (Honorare) | HAL Allergie GmbH (Honorare, Kostenerstattungen) | LETI Pharma GmbH (Honorare) | Mylan Germany GmbH (Kostenerstattungen) | Novartis Pharma GmbH (Honorare) | Phadia – Thermo Fisher Scientific Inc. (Honorare, Kostenerstattungen) | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Honorare, Kostenerstattungen) | Shire Deutschland GmbH (Kostenerstattungen) | Stallergenes GmbH (Honorare, Kostenerstattungen). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt am der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, LMU Klinikum, München | Mitgliedschaften: AeDA (Vorsitzender der Regionalgruppe Bayern), DGHNO-KHC (Mitglied des Vorstands der Arbeitsgemeinschaft Klinische Immunologie, Allergologie und Umweltmedizin), DGAKI, DGPP. I. Casper: A. Finanzielle Interessen: I. Casper gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Studien- und wissenschaftliche Projektkoordination am Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden. C. Bergmann: A. Finanzielle Interessen: C. Bergmann gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Niedergelassener HNO-Arzt | Mitgliedschaften: ARDA, EAACI, DGHNO, BVHNO. M.L. Polk: A. Finanzielle Interessen: M.L. Polk gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Assistenzärztin HNO-Uniklinik Dresden | Mitgliedschaften: AeDA, HNO Arbeitsgemeinschaft Klinische Immunologie, Allergologie und Umweltmedizin. M. Cuevas: A. Finanzielle Interessen: M. Cuevas gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte HNO Ärztin, Klinik und Poliklinik für HNO-Heilkunde, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus | an der Technischen Universität Dresden, Anstalt des öffentlichen Rechts des Freistaates Sachsen, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden | Mitgliedschaften: AeDA, DGHNO, SDGHNO. P. Werminghaus: A. Finanzielle Interessen: Referent für: GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi Aventis, Bencard Allergy GmbH/Allergy Therapeutics, Novartis und | Stallergenes. – Berater für: GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi Aventis, Bencard Allergy GmbH/Allergy Therapeutics und AstraZeneca. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Niedergelassener Arzt und Teilhaber in der Ärztepartnerschaft der Praxis Derichs, Hirschfeld + Werminghaus, HNO und Allergologie in Düsseldorf | Mitgliedschaften bei folgenden Organisationen: AeDA, DGHNO, Deutsche Akademie für Allergologie und klinische Immunologie, HNO-BV, ERS, EAACI. J. Hagemann: A. Finanzielle Interessen: J. Hagemann gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Funktionsoberarzt | Facharzt für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Stv. Koordinator des Kopf-Hals-Tumorzentrums, Zusatzbezeichnung Allergologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Hals-Nasen-Ohren-Klinik und Poliklinik, Mainz. T. Huppertz: A. Finanzielle Interessen: T. Huppertz gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt, Hals-Nasen-Ohrenklinik Universitätsmedizin Mainz. F. Bärhold: A. Finanzielle Interessen: F. Bärhold gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Assistenzärztin, Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Uniklinik Tübingen | Mitgliedschaft: AEDA. L. Klimek: A. Finanzielle Interessen: Honorar für Studiendurchführung: GSK, Sanofi, AstraZeneca, Allergopharma, ALK Abelló, Inmunotek. – Honorar: Sanofi, AstraZeneca, Allergopharma, MEDA/Mylan, HAL Allergie, GSK, ALK Abelló, LETI Pharma | . – B. Nichtfinanzielle Interessen: Niedergelassener HNO-Arzt, HNO Gemeinschaftspraxis, Wiesbaden; Institutsleiter, Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden | Präsident AeDA | Mitgliedschaften: AeDA, DGHNO, Deutsche Akademie für Allergologie und klinische Immunologie, HNOBV, GPA, | EAACI. K. Dziadziulia: A. Finanzielle Interessen: K. Dziadziulia gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Laborleiter beim Ärzteverband Deutscher Allergologen e. V. (AeDA), Wiesbaden. S. Becker: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung von: BMBF, Altamira AG, Karl-Storz AG, Honorarzahlungen von: ALK Abello, Allergopharma, Allergy Therapeutics, Bencard Allergy, HAL Allergy, Thermo Fisher Scientific, Sanofi Genzyme, GSK, Novartis, AstraZeneca; offizieller Berater bzw. Schulungsreferent von [GS1]: Sanofi, Bencard Allergy, ALK Abello, Novartis, GSK, AstraZeneca, – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitender Oberarzt/Stellvertretender Direktor, Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Eberhard-Karls-Universität Tübingen.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

C.J. Busch, Greifswald

M. Canis, München

B. Hofauer, München

T. Hoffmann, Ulm

P. Mir-Salim, Berlin

B. Olzowy, Landsberg am Lech

S. Strieth, Bonn

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CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welcher der folgenden Kommunikationswege ist eine grundlegende Komponente der Interaktion zwischen Nerven und Immunzellen bei der allergischen Rhinitis (AR)?

Die Basis der Interaktion zwischen Nervensystem und Immunsystem bilden ausschließlich zentral ausgeschüttete Zytokine.

Neuroendokrine Mediatoren binden auf Zellen des immunologischen und neuroendokrinen Systems an jeweils unterschiedliche und für die jeweilige Zielzelle hochspezifische Rezeptoren.

Effekte neuroendokriner Mediatoren, wie Zytokinen, Neuropeptiden und neuroendokrinen Hormonen auf das Immunsystem.

Wirkung über spezialisierte direkte Afferenzen mit Synapsenverbindungen zu gewebsansässigen Mastzellen auf das neuroendokrine System.

Wirkungsvermittlung über direkte Zellverschmelzung von Immunzellen und Neuronen.

Welche Aussage zur nasalen Hyperreaktivität trifft zu?

Nasale Nozizeptoren sind als primäre motorische Neuronen zum Trigeminusganglion verschaltet.

Nasale Nozizeptoren reagieren ausschließlich auf Schmerz und Druck als Reizauslöser.

Weniger als 10 % der Patienten mit allergischen Rhinitis (AR) leiden an einer ausgeprägten nasalen Hyperreaktivität.

Typische Symptome der nasalen Hyperreaktivität sind Niesen, Rhinorrhö, Juckreiz und Obstruktion auf unspezifische, nichtallergische Reize.

Dem Pathomechanismus der nasalen Hyperreaktivität liegt eine Fehlfunktion eosinophiler Granulozyten zugrunde.

Welche Aussage zu neuroimmunologischen Mechanismen ist richtig?

Typ-2-Zytokine aktivieren sensorische Nerven über das thymische stromale Lymphopoetin (TSLP).

Neuropeptide können nicht direkt auf Immunzellen wirken.

Neuropeptide wirken ausschließlich peripher, aber nicht im zentralen Nervensystem.

Juckreiz als Symptom ist Zeichen einer Mastzellabhängigen Reaktion und schließt eine neuroimmunologische Komponente aus.

Katecholamine werden von Th2-Zellen produziert.

Ein 43-jähriger Patient mit nachgewiesener Sensibilisierung auf Beifuß und Ragweed (Ambrosia) gibt ganzjährige Beschwerden in Form von Nasenatmungsbehinderung und Nasenlaufen sowie häufiges Niesen bei Reizen wie Düften, heißen Speisen und körperlicher Aktivität an. Eine perenniale Allergie wurde bereits ausgeschlossen. Welche der folgenden Therapien würden Sie am ehesten empfehlen?

Ganztägiges Tragen einer FFP2-Maske

Rotlicht für eine Stunde am Tag

Kamillendampfbäder 3‑mal täglich

Topische Anwendung von Fluticasonpropionat

Systemische Einnahme von Kortikosteroiden

Welche Aussage zur Substanz P (SP) trifft zu?

SP ist ein Mediator ausschließlich im peripheren Nervensystem.

SP bindet an freies IgE und reguliert so die Aktivität der allergischen Rhinitis (AR).

Die nasale Hyperreaktivität geht einher mit einer erniedrigten Anzahl SP-positiver Nervenfasern.

SP hat keinen Einfluss auf die Expression von Zytokinen in Mastzellen.

Immunzellen wie Mastzellen und eosinophile Granulozyten können SP synthetisieren und freisetzen.

Welche Aussage zum vasoaktiven intestinalen Peptid (VIP) trifft zu?

Das Ganglion trigeminale ist Hauptursprung der VIP enthaltenden Nervenfasern der oberen Atemwege.

Eosinophile Granulozyten können VIP bilden, andere Immunzellen wie Mastzellen und Lymphozyten können VIP nicht bilden, exprimieren aber Rezeptoren für die Bindung von VIP.

VIP-positive Fasern wurden signifikant vermindert in Allergische-Rhinitis(AR)-Gewebe nachgewiesen.

Durch Blockade von CRTH2-Rezeptor und VPAC-2-Rezeptoren, auf denen VIP an Immunzellen bindet, kann die allergische Entzündungsreaktion in den Atemwegen gezielt stimuliert werden.

Die nasale Obstruktion kann als klinisches Zeichen einer VIP-vermittelten Reaktion auftreten.

Welche Aussage zum Neuromedin U (NMU) trifft zu?

NMU ist ein Peptid mit 21 Aminosäuren.

NMU kann am Neuromedin-U-Rezeptor 1 (Nmur1) binden.

NMU vermindert die Expression von Interleukin(IL)-5 und IL-13.

NMU haben keinen Einfluss auf natürliche lymphoide Zellen („innate lymphoid cells“).

NMU kann die Mastzelldegranulation abrupt stoppen.

Welche Aussage zum Nervenwachstumsfaktor (NGF) trifft zu?

NGF gehört zur Familie der Interleukine.

NGF reguliert die Differenzierung von Immunoblasten.

NGF konnte bislang in der Haut, der Bronchialschleimhaut, nicht aber im Nasengewebe nachgewiesen werden.

Mastzellen und Eosinophile enthalten NGF.

NGF-positive Nervenfasern sind bei Patienten mit allergischen Erkrankungen vermindert nachweisbar.

Welche Aussage zum „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) trifft zu?

CGRP kann zwar aus peripheren, nicht aber aus zentralen Nerven freigesetzt werden.

CGRP ist an der Vermittlung der Vasokonstriktion beteiligt.

CGRP kann an der Mastzelldegranulation beteiligt sein.

CGRP ist an der Th1-Differenzierung beteiligt.

CGRP hemmt die Produktion von Interleukin(IL)-5.

Welche Aussage zu Entzündungsprozessen bei der allergischen Rhinitis (AR) trifft zu?

Neuropeptide können von Nervenzellen, nicht aber von Immunzellen sezerniert werden.

Spezifische Rezeptoren für Neuropeptide finden sich spezifisch entweder auf Neuronen oder auf Immunzellen.

Motorische Nerven sind an neuroimmunologischen Regulationseinheiten innerhalb der Nasenschleimhaut beteiligt.

Die AR ist als Th2-Inflammation über neuroimmunologische Prozesse mit der nasalen Hyperreaktivität funktionell verknüpft.

Die Interaktion zwischen Nervenzellen und Immunzellen innerhalb der Nasenschleimhaut bei der AR ist unidirektional.

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Klimek, L., Werminghaus, P., Bergmann, C. et al. Neuroimmunologie der allergischen Rhinitis. HNO 71, 337–346 (2023). https://doi.org/10.1007/s00106-023-01292-z

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