Impact of Hemoglobin Levels on Tumor Oxygenation: the Higher, the Better?

Background and Purpose:

Tumor hypoxia has been linked to tumor progression, the development of treatment resistance, and thus poor prognosis. Since anemia is a major factor causing tumor hypoxia, the association between blood hemoglobin concentration (cHb) and tumor oxygenation status has been examined.

Patients and Methods:

Published data on the relationship between pretreatment cHb values and tumor oxygenation (in terms of median pO₂ values, hypoxic fractions) have been summarized. Pretreatment O₂ tension measurements were performed in histologically proven experimental tumors, human breast cancers, squamous cell carcinomas of the head and neck, and cancers of the uterine cervix and of the vulva. In order to allow for a comparison between solid tumors and normal tissues, pO₂ measurements were also performed in healthy tissue in anemic and nonanemic patients. cHb was determined at the time of the pO₂ measurements.

Results:

Based on current information from experimental and clinical studies there is increasing evidence that anemia is associated with a detrimental tumor oxygenation status. Increasing cHb values are correlated with significantly higher pO₂ values and lower hypoxic fractions. Maximum tumor oxygenation in squamous cell carcinomas is observed at normal (gender-specific) cHb values (approximately 14 g/dl in women and approximately 15 g/dl in men). Above this “optimal” Hb range, the oxygenation status tends to worsen again. In anemic patients, tumor oxygenation is compromised due to a decreased O₂ transport capacity of the blood. At the upper edge of the Hb scale, a substantial increase in the blood’s viscous resistance to flow in “chaotic” tumor microvessels is thought to be mainly responsible for the observed restriction of O₂ supply.

Conclusion:

Review of relevant clinical data suggests that a maximum oxygenation status in solid tumors is to be expected in the range 12 g/dl < cHb < 14 g/dl for women and 13 g/dl < cHb < 15 g/dl for men. Considering the “optimal” cHb range with regard to tumor oxygenation, the concept of “the higher, the better” is therefore no longer valid. This finding has potentially far-reaching implications in the clinical setting (e. g., inappropriate erythropoietin treatment of nonanemic tumor patients).

Hintergrund und Ziel:

Hypoxie trägt ursächlich zur Tumorprogression, Therapieresistenz und damit zur schlechteren Prognose von Tumorpatienten bei. Ein wesentlicher pathogenetischer Faktor für das Auftreten einer Tumorhypoxie ist die Anämie. Aus diesem Grund wurde die Abhängigkeit der Tumoroxygenierung von der Hämoglobinkonzentration (cHb) untersucht.

Patienten und Methodik:

Publizierte Daten zum Zusammenhang zwischen prätherapeutischen cHb-Werten und der Tumoroxygenierung (charakterisiert durch mediane pO₂-Werte, hypoxische Fraktionen) wurden kritisch analysiert. Untersucht wurden Experimentaltumoren, Mammakarzinome, Kopf-Hals-Tumoren und Plattenepithelkarzinome der Zervix und der Vulva. Darüber hinaus wurde zum Vergleich auch der Oxygenierungsstatus von Normalgeweben bei anämischen und nichtanämischen Patienten erfasst. Die Messung der Hb-Konzentration erfolgte zeitnah mit der pO₂-Messung.

Ergebnisse:

Experimentelle und klinische Studien zeigen eindeutig, dass niedrige cHb-Werte in der Regel mit einer schlechten Tumoroxygenierung einhergehen. Die Zunahme des Hb-Gehalts führt zu einer signifikanten Verbesserung der Tumoroxygenierung. Die höchsten medianen pO₂-Werte bzw. niedrigsten hypoxischen Fraktionen in Plattenepithelkarzinomen findet man im Bereich der (geschlechtsspezifischen) Normalwerte (ca. 14 g/dl bei Frauen und etwa 15 g/dl bei Männern). Bei Überschreiten dieses „optimalen“ Bereichs nimmt die O₂-Versorgung des Tumorgewebes wieder ab. Bei anämischen Patienten verschlechtert sich aufgrund der eingeschränkten O₂-Transportkapazität der Oxygenierungsstatus der Tumoren. Bei relativ hohen Hb-Konzentrationen tritt ebenfalls eine zunehmende Verschlechterung der O₂-Versorgung auf, die im Wesentlichen auf eine Perfusionsstörung infolge eines stark gestiegenen viskösen Strömungswiderstands des Bluts im „chaotischen“ Gefäßbett der Tumoren zurückzuführen ist.

Schlussfolgerung:

Klinische Daten lassen den Schluss zu, dass eine maximale Tumoroxygenierung bei Frauen zwischen 12 und 14 g/dl und bei Männern zwischen 13 und 15 g/dl zu erwarten ist. Aufgrund dieses Befunds ist das Konzept „je höher, desto besser“ nicht länger vertretbar. Darüber hinaus ergibt sich eine Reihe klinisch relevanter Konsequenzen (z. B. unangemessene Erythropoietintherapie bei nichtanämischen Tumorpatienten).