In der Vergangenheit wurden Pankreaszysten meist erst bei Symptomen wie abdominellen Schmerzen, Ikterus oder rezidivierenden Pankreatitiden entdeckt. Mit der Zunahme des Einsatzes von höherqualitativen Bildgebungstechniken wie der Computertomographie (CT) und der Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung abdomineller Symptome nimmt auch die Diagnose kleinerer, oft asymptomatischer zystischer Pankreasläsionen – Inzidentalomen des Pankreas – zu. Bei 2,6 % aller Patienten, die mit CT untersucht werden, und 13,5 % der Patienten, die sich einer MRT-Untersuchung unterziehen, wird die Diagnose einer Pankreaszyste gestellt [1, 2]. Hausarzt und Gastroenterologe sind gefordert, für die oft verängstigten Patienten das richtige Gleichgewicht zwischen weiterer Abklärung und rationaler Festlegung einer Nachsorge zu finden. Dies gilt besonders, da Inzidentalome des Pankreas unverhältnismäßig häufiger maligne sind als Inzidentalome der Niere, Schilddrüse oder Nebennieren und ein Pankreaskarzinom eine ungleich schlechtere Prognose hat als andere Tumorerkrankungen [3]. In diesem Artikel sollen die wichtigsten Fakten zu zystischen Pankreasläsionen und ein evidenzbasierter, praxisnaher Behandlungs- und Surveillance-Algorithmus erarbeitet werden.

Prävalenz und Entwicklung zystischer Pankreasläsionen über die Zeit

Die Prävalenz zystischer Pankreasläsionen nimmt mit steigendem Alter zu [4]. Autopsiestudien geben eine Prävalenz von bis zu 25 % an. Die kumulative Prävalenz zystischer Pankreasläsionen wird in MRT-Studien bei Patienten über 70 Jahren bei 40 % angesetzt [2]. In Bildgebungsstudien mittels MRT und CT in verschiedenen Populationen schwankt die Prävalenz zwischen 1,5 und 40 %. Eine neuere populationsbasierte Studie mit 1077 Patienten über den Zeitraum zwischen 2008 und 2012 setzt die Prävalenz zystischer Pankreasläsionen noch höher an – bei bis zu 49 %. Hier konnte auch gezeigt werden, dass nicht nur die Inzidenz mit dem Alter steigt, sondern auch die Anzahl der Zysten. Keiner der Patienten entwickelte über den Beobachtungszeitraum von 5 Jahren ein Pankreaskarzinom. Bei 50 % der beobachteten Zysten konnte ein (jedoch nicht relevantes) Wachstum beobachtet werden [5]. Eine weitere Studie beschäftigte sich mit der alles entscheidenden Frage des Risikos der Progression einer zystischen Pankreasläsion zu einem Malignom. Unter Verwendung von Real-world-Daten von mehr als 700.000 Patienten konnte das Risiko der jährlichen Progression zystischer Pankreasläsionen zu einem Karzinom auf 0,47 % über 7 Jahre ermittelt werden [6].

Die Vermutung, dass die steigende Inzidenz von zystischen Pankreasläsionen durch den vermehrten Einsatz von bildgebenden Verfahren getrieben ist, ist zunehmend umstritten, da aktuell die Diagnoserate zystischer Pankreasläsionen schneller steigt als der Gebrauch bildgebender Verfahren [4].

Einteilung zystischer Pankreasläsionen

Zu der Gruppe der benignen zystischen Pankreasläsionen gehören die Pseudozyste, die serös zystischen Neoplasien (SCN) sowie lymphozytäre und hereditäre Zysten des Pankreas.

Mehr als 80 % der zystischen Neoplasien des Pankreas (PCN) sind muzinöse zystische Neoplasien (MCN), seröse zystische Neoplasien (SCN), intraduktale muzinöse Neoplasien des Pankreas (IPMN), die sehr seltenen soliden pseudopapillären Neoplasien (SPN) und zystischen neuroendokrinen Tumoren. Generell sind MCN und IPMN – also muzinöse Zysten – als maligne Vorstufen zu werten, da eine Progression zu einem Pankreaskarzinom erfolgen kann. Dies gilt ebenfalls für die sehr seltenen SPN und zystische neuroendokrine Tumoren des Pankreas.

Bei MCN liegt die Malignitätsrate zwischen 10 und 39 %, bei SPN bei 10–15 % und für die neuroendokrinen zystischen Neoplasien des Pankreas bei 10 %. Bei Vorliegen einer IPMN ist die Malignitätsrate abhängig von der Involvierung des Pankreashauptgangs. Bei Befall der Seitenäste liegt diese zwischen 10 und 30 %, bei Involvierung des Hauptgangs auch in Kombination mit Pankreasgangseitenästen liegt diese bei 36–100 % [7]. Hier ist jedoch auch die Grösse der Zyste miteinzubeziehen und zu bedenken, dass diese Daten auf chirurgischen Fallserien basieren und daher das Risiko wahrscheinlich überschätzen.

Demographische und anamnestische Faktoren sowie die Lokalisation der zystischen Läsion können erste Hinweise zur Ätiologie der zystischen Pankreasläsion geben. Patienten mit Pseudozysten haben sehr häufig eine Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis oder eines abdominellen Traumas (Unfall, Chirurgie) – diese Anamnese fehlt zumeist bei Patienten mit anderen zystischen Läsionen des Pankreas. Dennoch ist zu erwähnen, dass auch bei einer IPMN 20–25 % der betroffenen Patienten eine Vorgeschichte mit rezidivierenden Pankreatitiden aufweisen [8].

Das Vorliegen einer solitären Zyste ohne Septen, Ausbuchtungen, solide Komponenten oder Wandverkalkungen in der Bildgebung spricht für das Vorliegen einer Pseudozyste.

Die Unterscheidung der häufigsten zystischen Pankreasneoplasien (PCN) anhand von Alter, Geschlecht, Lokalisierung innerhalb des Pankreas und Entartungsrisiko sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1 Mit Ausnahme der intraduktalen muzinösen Neoplasien des Pankreas (IPMN) sind Frauen ungleich häufiger von zystischen Pankreasneoplasien (PCN) betroffen als Männer. Solide pseudopapilläre Neoplasien (SCN) werden im jungen Erwachsenenalter fast ausschließlich bei Frauen angetroffen
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Bildgebung bei Pankreaszysten

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer PCN stellt sich die Frage, wie häufig diese tatsächlich einem Malignom entspricht, um die Notwendigkeit eines chirurgischen Vorgehens besser abschätzen zu können. Eine retrospektive Fallserie untersuchte 881 Pankreatektomien, von denen 31 % für inzidentell entdeckte Pankreasläsionen durchgeführt wurden. Von diesen entsprachen 49 % zystischen Pankreasläsionen. In 50 % aller Resektate zeigte sich das Vorliegen eines malignen Prozesses [9]. In einer weiteren Fallserie mit 212 Patienten mit PCN wurde bei 17 % in den Operationsresektaten ein Karzinom festgestellt [3]. Dies macht deutlich, wie wichtig es ist, eine sorgfältige und exakte präoperative Diagnostik anzustreben, um das Risiko für eine falsch-positive, aber auch falsch-negative Diagnose zu verringern. Hier kommt den radiologischen Verfahren eine wichtige Rolle zu.

Zumeist werden Pankreaszysten bei MRT- und CT-Untersuchungen festgestellt. Unglücklicherweise gleichen sich verschiedene PCN in der Bildgebung und die diagnostische Genauigkeit der verschiedenen bildgebenden Methoden, sogar in Zentren mit hohem Case Load, liegt lediglich zwischen 60 und 75 % [4]. Ein systematischer Review aus dem Jahr 2013 konnte zeigen, dass die CT eine diagnostische Genauigkeit von 39–84 % und die MRT eine diagnostische Genauigkeit von 50–88 % in Bezug auf die Art der Pankreaszyste aufweist [10].

Der MRT kommt bei der Diagnose und Klassifikation zystischer Pankreasläsionen die wichtigste Rolle zu, und sie ist die Bildgebung der Wahl zur Surveillance [11, 12]. Oft ist jedoch eine Kombination verschiedener bildgebender Methoden (MRT, CT und endoskopischer Ultraschall [EUS]) zur Beschreibung der Morphologie und ggf. Analyse der Zystenflüssigkeit in Bezug auf Viskosität, Amylase, CEA und Glukosespiegel für die Festlegung des richtigen Managements von PCN und zur Abgrenzung von Pseudozysten notwendig.

Der transabdominelle Ultraschall ist die einfachste und am wenigsten invasive Methode zur Diagnose und Nachsorge von zystischen Pankreasläsionen. Diese Methode ist stark abhängig von Untersucherexpertise und verschiedenen Patientenfaktoren (Body-Mass-Index, Meteorismus). Sowohl die CT als auch die MRT mit MRCP bieten die Möglichkeit eines objektiven Vergleichs von Parenchymveränderungen, Pankreasgangweite oder Septen über die Zeit, wobei die CT eine Strahlenbelastung aufweist. Die MRT birgt keine Strahlenbelastung und ist führend in der Darstellung der Beziehung einer Zyste zum Pankreashauptgang, also beim Ausschluss einer IPMN. Bei sehr kleinen Zysten unter 1 cm Größe ist jedoch hier auch die diagnostische Genauigkeit eingeschränkt. Die lange Untersuchungsdauer und das häufige Auftreten klaustrophobischer Symptome machen die MRT oft jedoch nicht einsetzbar. Hier kommen entweder die Endosonographie oder die CT als Alternative in Frage [12].

Der endoskopische Ultraschall (EUS) ist zwar ebenfalls sehr stark untersucherabhängig, besitzt aber eine – im Vergleich zur CT und MRT – höhere Sensitivität von 75 % bei der Beurteilung wandständiger Knoten innerhalb der Zystenwand [13]. Der endoskopische Ultraschall mit Feinnadelaspiration der Zystenflüssigkeit wird oft bei unklarer Diagnose und bei Evaluation eines chirurgischen Vorgehens eingesetzt.

Durch eine endoskopische Feinnadelaspiration kann Zystenflüssigkeit zur besseren Abgrenzung muzinöser Zysten, also potenziell maligner Zysten (Tab. 2) gewonnen werden.

Tab. 2 Wichtigste morphologische Faktoren, Aspekte der Zystenanalyse und 5‑Jahres-Überlebensraten nach operativem Vorgehen
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In Infobox 1 sind die wichtigsten Fragen, die ein Radiologie- bzw. Endosonographiebefund beantworten sollte, zusammengefasst.

Kommunikation der Zyste mit dem Gangsystem

Der wichtigste morphologische Faktor, der bei der Unterscheidung verschiedener PCN hilft, ist das Vorhandensein einer Kommunikation der Zyste mit dem Pankreashauptgang. Dieses Kriterium ist bei muzinösen Zysten – PCN, die am häufigsten eine maligne Progression zeigen – entscheidend. Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) zeigen im Gegensatz zur IPMN nur äußerst selten eine Kommunikation mit dem Pankreashaupt- oder -nebengang. Bei kleinen Zysten unter 1 cm ist das Risiko einer Progression zu einem Malignom jedoch gering. Die Zystengrösse bei IPMN, bei der die Indikation zu einem operativen Vorgehen gestellt werden sollte, wird in der Literatur mit 3–4 cm angeben. Sowohl für IPMN als auch für MCN ist das Risiko für die Entwicklung eines Malignoms in Abwesenheit radiologischer Warnzeichen bei einer Zystengrösse < 4 cm sehr gering [14]. Um also das Risiko unnötiger chirurgischer Eingriffe z. B. durch die irrtümliche Resektion einer serösen zystischen Neoplasie (SCN) zu vermeiden, wird in den neueren Guidelines ein Cut-off von 4 cm für die Indikationsstellung zu Chirurgie angegeben [12].

Pankreasgangmorphologie

Ein weiterer wichtiger Faktor bei dem Vorhandensein einer Pankreaszyste ist die Erweiterung des Pankreasgangs. Obwohl eine Erweiterung auch im hohen Alter ohne zugrundeliegende Pankreaserkrankung auftreten kann, ist die Erweiterung des Pankreashauptgangs > 5 mm zusammen mit einer IPMN eines der wichtigsten Kriterien für die Indikationsstellung für ein chirurgisches Vorgehen [12].

Untersuchung des Zysteninhaltes: EUS-geführte FNA

Der endoskopischen Feinnadelaspiration (FNA) mittels EUS kommt bei unklaren Befunden, bei denen ein chirurgisches Vorgehen erwogen wird, eine wichtige Bedeutung zu. Durch die Analyse der Viskosität, Amylase, CEA und auch der Glukose in der Zystenflüssigkeit kann die Diagnose einer muzinösen Zyste erhärtet werden – auch wenn Sensitivität und Spezifität der einzelnen Marker relativ niedrig sind. Die wichtigsten morphologischen Faktoren, Aspekte der Zystenanalyse und 5‑Jahres-Überlebensraten nach operativem Vorgehen sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Pseudozysten treten fast ausschließlich bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer chronischen oder akuten Pankreatitis auf. Eine akute Pankreatitis kann auch durch einen unentdeckten Pankreastumor ausgelöst werden – weswegen hier besondere Aufmerksamkeit gelten muss, einen Tumor nicht zu verpassen, da formal Pseudozysten keiner Surveillance bedürfen. SCN bedürfen ebenfalls formal keiner Surveillance und sind auf Grund ihres niedrigen Malignitätsrisikos als gutartig einzustufen. Dennoch ist die eindeutige Diagnose oft schwierig. Dies wird durch eine chirurgische Fallserie illustriert, die zeigt, dass bis zu 16 % aller resezierten Pankreaszysten bei der histologischen Untersuchung SNC waren [15]. Die zentrale, oft verkalkte Narbe ist neben der Honigwabenstruktur (Abb. 1) zwar pathognomonisch für SCN, tritt jedoch nur in 15–30 % der Fälle auf.

Abb. 1
figure 1

Wichtigste zystische Pankreasneoplasien (PCN) in Bezug auf Morphologie und Lokalisation innerhalb des Pankreas. (Nach [20])

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MCN und IPMN bedürfen einer Surveillance bzw. einer chirurgischen Therapie, da hier ein Entartungsrisiko besteht. Bei MCN besteht auf der Basis von Studien an Pankreasresektaten ein Risiko zwischen 4 und 16 %, dass sich innerhalb der Zyste bereits ein Malignom entwickelt hat [16]. Des Weiteren konnte jedoch gezeigt werden, dass bei asymptomatischen MCN unter 4 cm Größe ohne radiologische Warnzeichen (Abb. 2) das Risiko für ein Malignom bei 0,03 % liegt [17].

Abb. 2
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Vereinfachter Algorithmus mit Fokus auf die Surveillance von muzinösen zystischen Neoplasien (MCN) und intraduktale muzinöse Neoplasien des Pankreas (IPMN). PCN zystische Pankreasneoplasie, EUS endoskopischer Ultraschall, HGD High-grade-Dysplasien

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Bei der IPMN geht von der Hauptast- und gemischten IPMN eine wesentlich höhere Gefahr für das Vorliegen von High-grade-Dysplasien (HGD) bzw. einem invasiven Karzinom aus als bei einer Seitenast-IPMN. In einer Studie lagen bei 62 % der Patienten, die auf Grund einer Hauptast- bzw. gemischten IPMN operiert wurden, bereits maligne Veränderungen vor. Das Risiko einer Krebsentwicklung bei Patienten mit einer Seitenast-IPMN ist weniger klar definiert [18, 19].

In Abb. 1 sind die wichtigsten PCN in Bezug auf Morphologie und Lokalisation innerhalb des Pankreas nochmals dargestellt.

Management von zystischen Pankreasläsionen – Surveillance vs. Chirurgie?

Es existieren multiple Guidelines zur Diagnose und Surveillance zystischer Pankreasläsionen, wobei die japanischen Guidelines zumeist auf die Malignitätsdetektion bei den IPMN und die chirurgische Behandlung fokussiert sind. Die amerikanischen und europäischen Guidelines legen den Fokus auf alle zystischen Läsionen und deren Surveillance [11, 12, 18].

Aufgrund der hohen Prävalenz von PCN in der Allgemeinbevölkerung und niedrigem Risiko für die Entwicklung eines Malignoms ist eine generelle Surveillance nicht kosteneffizient. Dennoch bleibt zu bedenken, dass Studien bei Patienten unter Surveillance zeigen konnten, dass das Risiko für ein Pankreaskarzinom in dieser Gruppe nach 5 Jahren Surveillance bei 31,3/100.000 pro Jahr liegt verglichen mit 7,04/100.000 in der Allgemeinbevölkerung [21]. Dies macht die Durchführung einer Surveillance bei Patienten, die für ein chirurgisches Vorgehen in Frage kommen, unabdinglich. In Abb. 2 ist ein vereinfachter Algorithmus dargestellt, der sich auf die Surveillance von MCN und IPMN fokussiert.

Die erste Frage, die sich in Bezug auf die Surveillance stellt, ist, ob der Patient für ein chirurgisches Vorgehen in Frage kommt oder dieses überhaupt wünscht. Bei SCN (in Abb. 1 nicht dargestellt) gilt, dass auf Grund des geringen Malignomrisikos generell keine Surveillance notwendig ist.

Bei Vorhandensein von klinischen und radiologischen und klinischen Warnzeichen sollte eine EUS mit FNA durchgeführt und eine Zuweisung an ein Zentrum mit hohen Behandlungszahlen erfolgen. In Abwesenheit von Warnzeichen, asymptomatischem Patienten und Vorliegen einer Seitenast-IPMN ist eine Surveillance indiziert, bis der Patient nicht mehr für ein operatives Vorgehen qualifiziert bzw. bis sich Warnzeichen zeigen und die Zyste eine Größenzunahme zeigt. Das Surveillance-Intervall ist abhängig von der Größe der Zyste: Kleine Zysten < 1 cm sollten alle 2 Jahre mittels MRT überwacht werden. Zysten mit einer Größe zwischen 1 und 2 cm sollten jährlich und Patienten mit Zysten zwischen 2 und 3 cm sollten alle 6 Monate eine MRT erhalten. Ein Zystenwachstum von ≥ 4 mm über ein Jahr ohne andere Warnzeichen sollten ein angepasstes, verkürztes Surveillance-Intervall mittels MRT oder EUS erhalten [11].

Ausblick in die Zukunft

Zystische Pankreasläsionen und PCN haben mit bis zu 49 % eine hohe Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung. Bei einer Pankreaskarzinominzidenz von 7,6/100.000 in der Allgemeinbevölkerung in Europa wird deutlich, dass nur ein Bruchteil der Patienten mit PCN langfristig ein Karzinom entwickeln wird [5, 22]. Die Zystengrösse, Verbindung zum Hauptgang sowie die Dilatation des Pankreasgangs sind zusammen mit der Analyse der Zystenflüssigkeit wichtige, jedoch nicht ausreichend sensitive und spezifische Marker zur Bestimmung der Dignität von PCN. Aktuell fehlen weiterhin verlässliche Biomarker zur sicheren Risikostratifizierung zystischer Pankreasläsionen, was die Durchführung einer Surveillance bei Patienten mit PCN, solange eine Operabilität besteht, unerlässlich macht.

Kürzere MRT-Protokolle, der Einsatz der konfokalen Laserendomikroskopie zur direkten Beurteilung der Zystenwand während der EUS sowie der Einsatz von Biopsiezangen, die durch eine FNA-Nadel in die Zyste eingeführt werden können, sind vielversprechende, allerdings noch nicht vollständig validierte Methoden zur Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit zur Unterscheidung von PCN [23, 24].

Auch der Einsatz von Gensequenzierungsmethoden wird in der Zukunft ermöglichen, verschiedene PCN besser voneinander abzugrenzen: So konnte gezeigt werden, dass SCN mit Mutationen im VHL-Gen, MCN mit Mutationen KRAS-Mutationen und IPMN KRAS- und GNAS-Mutationen aufweisen. Ebenso werden Marker zur früheren Feststellung von High-grade-Dysplasien erforscht – die Validierung dieser Technologien ist jedoch noch ausstehend [25,26,27].

Dies wird es in der Zukunft ermöglichen, nicht kleine asymptomatische Läsionen zu überwachen und zu behandeln, sondern Läsionen mit eindeutig malignem Potenzial zu identifizieren, bevor ein invasives Karzinom auftritt und ein kosteneffizientes Surveillance-Konzept zu erarbeiten.

Infobox 1 Wichtigste Fragen, die ein Radiologie- bzw. Endosonographiebefund beantworten sollte

Schlüsselfragen an den Radiologen:

  • Anatomische Lokalisation (Kopf, Korpus, Schwanz)

  • Kompression des Gallengangs (DHC)?

  • Anschluss der Zyste an den Pankreashauptgang/-seitengang?

  • Erweiterung des Pankreasgangs ≥ 5 mm

  • Vorhandensein von Warnzeichen (Grösse ≥ 4 cm, wandständige Knoten, Septen, Verkalkungen)