Einleitung

Die weibliche Follikulogenese ist ein hochkomplexer Vorgang, bei dem verschiedene genetische Faktoren und Signalwege zu unterschiedlichen Zeitpunkten aktiv sind [1, 2]. Sie ist von einer stetigen Apoptose und Atresie gekennzeichnet: Von initial 6 Mio. Primordialfollikeln im weiblichen Ovar geht bis zum Eintritt in die fertile Phase bereits die Mehrheit atretisch zugrunde. Zu diesem Zeitpunkt liegen dann noch etwa 400.000 Oozyten in den Primordialfollikeln vor, wovon im Verlauf etwa 350 aus den Primordialfollikeln bis zur Ovulation in einem Graaf-Follikel heranreifen [3]. Es liegt ein bidirektionaler Signalaustausch zwischen den die Eizelle umgebenden somatischen Granulosazellen und der Oozyte im Follikel vor [4]. Die Follikelreifung erfolgt in den ersten Stufen (von den Primordialfollikeln bis zum Beginn der Sekundärfollikel) hormonunabhängig, die weiteren Stufen erfolgen dann infolge der Ausschüttung der Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon; [5]). Dabei beträgt der Entwicklungszeitraum vom Primordialfollikel zum sekundären Follikel etwa 290 Tage. Hiernach wird etwa 20 Tage vor Ovulation ein dominanter Follikel ausgewählt. Das Zeitintervall von Antrumbildung bis zum präovulatorischen Follikel wird mit etwa 60 Tagen angegeben [5]. Die kontinuierliche ovarielle Erschöpfung führt physiologisch etwa um das 51. Lebensjahr zur Menopause und damit zum Ende der Follikelreifung, allerdings mit einer grossen individuellen Varianz [6]. Bereits zuvor zeigen in jüngeren Jahren viele Frauen Zeichen einer vorzeitigen ovariellen Erschöpfung („diminished ovarian reserve“ [DOR]). Diese kann sich in einem schlechten Ansprechen auf eine hormonelle Kinderwunschbehandlung (eine sogenannte „poor response“) oder aber als Zyklusunregelmässigkeiten äussern [7]. Etwa 1 % aller Frauen weisen ein permanentes oder zeitweises Erlöschen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr, eine sogenannte „premature ovarian insufficiency“ (POI), auf. Das Auftreten von familiären POI-Fällen legt hier eine genetische Komponente nahe [8, 9]. Aber auch iatrogene, autoimmune und infektiöse Ursachen können zu einer POI führen. Im Rahmen dieses Artikels werden die genetischen Faktoren näher beschrieben. Es können bei den genetischen Risikofaktoren strukturelle, mikroskopisch sichtbare Ursachen wie Chromosomenaberrationen vorliegen oder aber Genmutationen und genomische Mikrodeletionen, wovon manche bereits klinisch relevant sind, andere aber noch auf Einzelfallbeobachtungen und Tiermodellen beruhen und erst erste Anhaltspunkte für neue diagnostische und therapeutische Optionen liefern konnten [10]. Im Folgenden werden die relevantesten genetischen Ursachen unterteilt in X‑chromosomale Ursachen, autosomale Ursachen (mit und ohne assoziierte Syndrome) und Gonadendysgenesien durch Chromosomenfehlverteilungen genauer erörtert.

X-chromosomale Ursachen

Drei spezifische Regionen auf dem X‑Chromosom werden als POF1- (Xq26-q28), POF2- (Xq13-22) und POF4-Locus (Xp11.2-p22.1; von der vormaligen Bezeichnung „premature ovarian failure“ anstelle von „insufficiency“) definiert (siehe Abb. 1 und Tab. 1, oberer Teil; Abb. 1 modifiziert aus [10], Tab. 1 modifiziert aus [11]). Sie konnten aufgrund von spezifischen Deletionen, Translokationen und Aberrationen auf dem X‑Chromosom bei Familienanalysen identifiziert werden [1]. Die hier befindlichen Gene sind demnach Kandidatengene für Störungen der Follikulogenese und ovariellen Reserve.

Abb. 1
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X‑chromosomale Kandidatengene für POI und ihre Lokalisation (modifiziert aus Rehnitz et al. [10]). Details zu den Genen finden sich im Artikel und in der Tabelle 1.

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Tab. 1 Genetische Ursachen nach POF-Loci (modifiziert nach [11]), die relevantesten sind jeweils fett hervorgehoben
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„Bone morphogenetic proteins“ (BMP)

Bone morphogenetic proteins sind eine Gruppe von Proteinen, die unter anderem bei der Rekrutierung und weiteren Entwicklung primordialer Follikel, der Steroidbiosynthese, der Granulosa- und Thekazellproliferation und -apoptose, der Gonadotropinrezeptorexpression, der Corpus-luteum-Bildung wie auch der Eizellreifung aktiv sind [12]. Es handelt sich dabei um BMP2 (Lokalisation: 20p12.3), BMP4 (Lokalisation: 14q22.2), BMP6 (Lokalisation: 6p24.3), BMP7 (Lokalisation: 20q13.31) und BMP15.

BMP15 (Lokalisation Xp11.22, POF4-Locus)

BMP15 bildet zusammen mit dem ebenfalls oozytenspezifischen GDF9 („growth differentiation factor 9“, Lokalisation 5q31.1, POF14-Locus) ein Heterodimer beziehungsweise synergistisch wirksame Homodimere [13]. Diese fördern gonadotropinunabhängig die Follikelreifung und hemmen die granulosazelluläre Apoptose, wodurch sie die FSH-Sensibilität beeinflussen [14]. Verschiedene Mutationen in den Genen dieser Proteine liegen bei bis zu 4 % der Frauen, bei denen ein Premature-ovarian insufficiency(POI)-Syndrom diagnostiziert wurde, vor [14]. Allerdings sind die gefundenen BMP15-Mutationen sehr variabel: So wurden bisher 18 verschiedene heterozygote Missense-Mutationen und eine heterozygote Transition in Exon 2 von BMP15 in unterschiedlichen Studien bei Menschen mit POI/POF detektiert, sodass diese in der Praxis nur per Sequenzanalyse identifizierbar sind, verbunden mit aktuell noch entsprechend hohen Kosten.

FMR1 (Fragile-X-mental-retardation-1-Gen; Genlokalisation: Xq27.3, POF1-Locus)

FMR1 wird zwar ubiquitär; aber vorwiegend neuronal und ovariell (dort vor allem in den Granulosazellen) exprimiert [15]. Es gilt als ein wichtiges Gen in der Follikulogenese und ist, sofern prämutiert, der häufigste monogenetische Risikofaktor für die Entstehung einer POI [16]. Der molekulargenetische Hintergrund beruht auf einer variablen Zahl von CGG-Basentriplettwiederholungen im Promotorbereich des Gens. Im Normalfall sind dies um 30 Wiederholungen. Von einer Prämutation spricht man bei einer Repeat-Zahl von 54 bis 200. Trägerinnen einer solchen Prämutation haben ein 10- bis 20 %iges POI-Risiko und tragen ausserdem das Risiko, eine Vollmutation durch weitere Vermehrung der Repeat-Anzahl an ihre Nachkommen weiterzugeben [17]. Dabei führen Basentripletts ab einer Anzahl von 200 Repeats zum Vollbild der Mutation mit einem Fragiles-X-Syndrom, einer geistigen Behinderung unterschiedlicher Ausprägung [18]. Daneben tragen Prämutationsträger auch ein Risiko für das Tremor-Ataxie-Syndrom (OMIM: # 300623), eine neurologische Erkrankung, die etwa 33 % der männlichen und 5–10 % der weiblichen Prämutationsträger über 50 Jahre betrifft [19]. Die molekularen Mechanismen, die der ovariellen Schädigung und dem Risiko für POI bei einer Prämutation zugrunde liegen, sind Gegenstand der Forschung. Es werden dabei RNA-Toxizität, toxische Proteinbildungen, R‑Loop-Bildungen mit folgenden DNA-Schäden und vieles mehr verantwortlich gemacht [20, 21]. Bekannt ist dabei auch, dass Prämutationsträger und -trägerinnen erhöhte FMR1-RNA-Level bei erniedrigten Proteinleveln aufweisen. Fra-X-Prämutationen finden sich daneben mit einer Prävalenz von 0,8 bis 7,5 % auch bei Frauen mit sporadisch auftretender POI, d. h. ohne familiäre Anamnese [22]. Es empfiehlt sich daher beim Vorliegen einer POI eine humangenetische Abklärung auf Vorliegen einer FMR1-Prämutation durchzuführen.

Interessanterweise scheinen aber auch kleinere Triplettabweichungen von der Norm (n: ± 30 Wiederholungen) auf ein erhöhtes Risiko für ein schlechtes ovarielles Ansprechen und eine schlechtere ovarielle Reserve hinzuweisen [23, 24]. Unsere eigenen Forschungsergebnisse zeigen darüber hinaus eine mögliche Verbindung zum proliferativen mTOR/Akt-Signalweg in der weiblichen Keimbahn [25,26,27].

Autosomale Ursachen

Weitere elf POF-Loci (POF3 sowie POF5-POF14) sind auf den Autosomen lokalisiert. Alle POF-Loci sind der Online-Mendelian-Inheritance-in-Man(OMIM)-Datenbank entnommen (siehe https://www.omim.org und Tab. 1). Es gibt noch viele weitere, nicht in den POF-Loci gelistete Kandidatengene für POI, von denen die meisten allerdings sehr niedrige Inzidenzen aufweisen oder Einzelfallbeschreibungen sind und hier nicht tabellarisch aufgeführt werden.

Die relevantesten autosomalen Kandidatengene sind ebenfalls Teil dieses Artikels und werden im Folgenden nun vorgestellt.

FOXL2 (Forkhead-box-L2-Gen; Genlokalisation: 3q22-23, POF3-Locus)

Das Gen FOXL2 ist von funktioneller Wichtigkeit über mehrere Spezies hinweg und codiert für einen Faktor aus der Familie der Winged-helix/forkhead-Transkriptionsfaktoren mit einem vom Kugelfisch über Maus und Ziege bis hin zum Menschen hochkonservierten codierenden Bereich. Die Expression von FOXL2 induziert dabei mit anderen in den somatischen Zellen die ovarielle Entwicklung während der embryonalen Entwicklung (zusammengefasst in [28]). Foxl2−/−-Mäuse weisen beispielsweise eine beeinträchtigte follikuläre Entwicklung und Granulosazelldifferenzierung mit folgender Infertilität auf [29]. Human ist FOXL2 vor allem im Augenlid und im Ovar exprimiert und es sind mehr als 100 Genmutationen dieses Gens bekannt [30, 31]. Diese umfassen teilweise den kompletten Verlust der Proteinfunktion und führen dabei zum Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom (BPES) Typ 1, das autosomal-dominant vererbt wird, teilweise werden auch lediglich veränderte Proteinformen in Abhängigkeit von der vorliegenden Mutation gebildet. Der spezifische Phänotyp des BPES Typ 1 (siehe Abb. 2) mit Augenlidfehlstellung ist eine Blickdiagnose und mit dem Auftreten von POI bei weiblichen Betroffenen vergesellschaftet. Andere Mutationen führen zu verkürzten und veränderten Proteinen mit einem BPES Typ 2, wobei keine ovarielle Pathologie vorliegt.

Abb. 2
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Phänotyp des Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndroms. (Mit Genehmigung aus Crisponi et al. [30]. © 2001 Nature Publishing Group http://genetics.nature.com)

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FOXL2-Mutationen können teilweise auch ohne den typischen Phänotyp bei sporadischen Fällen von POI anzutreffen sein. Dabei handelt es sich aber um Einzelfälle und eine generelle FOXL2-Diagnostik ist hier aktuell nicht empfohlen.

Beim Vorliegen des typischen Phänotyps ist jedoch aufgrund der bekannten autosomal-dominanten Vererbung eines BPES Typ 1 eine molekulargenetische Diagnostik auf das Vorliegen einer FOXL2-Mutation durch Sequenzanalyse angeraten, auch für die klinische Konsequenz für die Patientin und ihre Verwandten in der weiteren Vererbung.

Gonadotropinrezeptorgene

In der zweiten Hälfte der follikulären Reifung regulieren die hypophysär ausgeschütteten Gonadotropine FSH und LH die Follikelrekrutierung und ihr Wachstum sowie die Ovulation. Der FSH-Rezeptor ist dabei auf den follikulären Granulosazellen lokalisiert, der LH-Rezeptor auf den Thekazellen.

FSHR (Follikelstimulierendes-Hormon-Rezeptor-Gen; Lokalisation: 2p16.3-p21)

Das Gen codiert für den FSH-Rezeptor und verschiedene Mutationen sind mit dem Auftreten von POI oder schlechter ovarieller Response assoziiert. Dabei ist die FSHR-Missense-Mutation C566T (Ala566Val) mit einer Inzidenz von 1:8300 in der finnischen Bevölkerung die bekannteste darunter [32]. Sie liegt aber ausserhalb der finnischen Population nur sehr selten vor, womit eine genetische Diagnostik auf FSHR-Mutationen bei POI nur abhängig von der ethnischen Herkunft der Patientin zu empfehlen ist.

Weitere Polymorphismen vor allem in Bezug zu einer schlechten ovariellen Reserve oder Response werden zunehmend beschrieben. Hierbei scheint vor allem die Ser/Ser-Variante in Metaanalysedaten die höchste Relevanz zu besitzen [33] und damit die Kandidatin für eine zukünftige eventuelle prätherapeutische Testung zur Risikoabschätzung vor Stimulationsbehandlung zu sein.

AIRE (Autoimmunregulatorgen; Lokalisation 21q22.3)

AIRE kontrolliert die Expression von Autoantigenen und ist für die negative Selektion autoreaktiver T‑Zellen im Thymus verantwortlich. Es spielt somit eine wichtige Rolle bei der Immunantwort (zusammengefasst in [34]). Als Transkriptionsfaktor reguliert AIRE zudem anderer Gene aktiv, da es durch Bindung an das Chromatin als Ankerstelle für den Transkriptionsinitiationskomplex dient.

Mutationen im AIRE-Gen können zu verkürzten oder funktionell inaktiven Proteinformen führen. Diese können dann ein autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ 1 (APS1) zur Folge haben: eine Kombination aus chronischer Candidiasis mit chronischem Hypoparathyreoidismus und Morbus Addison (2 von 3 müssen vorliegen). Hier liegt eine autosomal-rezessive Vererbung mit variabler Penetranz in verschiedenen ethnischen Gruppen vor (von 1:9000 bis zu 1:200.000). Die Erkrankung wird durch bis zu 60 verschiedene Mutationen im AIRE-Gen verursacht und ist in 17–50 % mit dem Auftreten eines POI-Syndroms assoziiert [35].

Aber auch andere Autoimmunerkrankungen sind häufig mit dem Auftreten von POI assoziiert [35]. Beim sogenannten APS2 tritt beispielsweise ein M. Addison zusammen mit einer Autoimmunthyreopathie und einem Diabetes mellitus Typ 1 auf, kombiniert mit teilweise weiteren Autoimmunerkrankungen wie Hypogonadismus, Vitiligo, Autoimmunhepatitis, perniziöser Anämie und Zöliakie. Hier können allerdings keine spezifischen monogenetischen Veränderungen detektiert werden.

Bei Autoimmunerkrankungen in Kombination mit einer POI sind daher aktuell in der weiteren Diagnostik vielmehr klinische Ausschlussverfahren eines Morbus Addison anzuwenden als eine molekulargenetische Diagnostik.

POI durch Chromosomenfehlverteilungen

Bei Fehlverteilungen ganzer Geschlechtschromosomen kommt es vermehrt zu Gonadendysgenesien, auch „disorders of sex development“ (DSD) genannt. Sie werden in 46,XY-DSD, 46,XX-DSD und numerische Veränderungen der Geschlechtschromosomen unterteilt [36]. In allen 3 Untergruppen können phänotypisch Frauen mit einem hypergonadotropen Hypogonadismus in Kombination mit einer meist primären Amenorrhö auftreten. Daher ist empfohlen, bei der Diagnostik eines POI-Syndroms auch ein Karyogramm erstellen zu lassen.

Das Turner-Syndrom, mit vorliegendem Karyotyp 45,X0, tritt dabei am frequentesten auf mit einer Inzidenz von 1:2500 Frauen. Hierbei kommt es bedingt durch das Fehlen des zweiten X‑Chromosoms zu einer primären Amenorrhö, kleiner Körperendgrösse und anderen phänotypischen Charakteristika wie Pterygium colli und Handrückenödemen mit variabler Ausprägung. Auch die Rate kardiovaskulärer Risiken wie Aortenmalformationen, Aortenklappendegenerationen und Aortendissektionen ist erhöht. Vor allem bei Turner-Mosaiken 46,XX/45,X0 können auch ovarielle Restfunktionen und zunächst noch regelmässige Zyklen beobachtet werden. Dabei sind auch Schwangerschaften möglich [37]. Hier empfiehlt es sich, bezüglich der kardialen Begleiterkrankungen eine Kooperation mit kardiologischen Kollegen zu suchen und bezüglich der (prä-)pubertären Behandlung (zur Verbesserung der Endgrösse, hormonellen Substitution zur Pubertätsinduktion etc.) mit pädiatrischen Kollegen zu kooperieren.

Ebenfalls mit POI assoziiert sind 46,XX/46,XY-Mosaike und das Triple-X(47,XXX)-Syndrom [38].

Bei Gonadendysgenesien, die ein Y‑Chromosom aufweisen, sollte besonders eine mögliche Risikoerhöhung für ein Gonadoblastom beachtet und abgeklärt werden (siehe dazu auch [39]).

Fazit für die Praxis

  • Die Ursachen für das Auftreten von Follikulogenesestörungen und einer „premature ovarian insufficiency“ sind multifaktoriell. Da zu einem relevanten Anteil auch genetische Ursachen vorliegen können, die einen möglichen Einfluss für die Betroffenen, aber zum Teil auch für deren Verwandte haben können, empfiehlt sich eine molekulargenetische Untersuchung, die folgende Punkte umfassen sollte:

  • Die Erstellung eines Karyogramms ist angeraten, um das Turner-Syndrom (45,X0) wie auch DSD mit einem Y‑Chromosom (46,XY) klar zu identifizieren. Daraus ergeben sich gegebenenfalls weitere Risikostratifizierungen für die weitere Behandlung, je nach Ergebnis.

  • Darüber hinaus empfiehlt es sich, auf Genebene eine FMR1-Prämutationsdiagnostik anzubieten: Bei einem positiven Befund können sich daraus für die Patientin selbst, aber auch für ihre weiblichen Verwandten klinisch relevante Konsequenzen in der weiteren Vererbung und auch für sie selbst ergeben.

  • Bei entsprechendem Phänotyp ist aufgrund der autosomal-dominanten Vererbung von BPES Typ 1 ebenfalls eine FOXL2-Mutationsanalyse empfohlen.

  • In bestimmten ethischen Gruppen ist auch eine FSHR-Mutationsanalyse ratsam.

  • BMP15- und AIRE-Sequenzanalysen können diskutiert werden.