Epidemiologie

Das Urothelkarzinom der Harnblase (BCa) rangiert gemäss WHO (World Health Organization) Krebsregister seit vielen Jahren als zehnthäufigstes Karzinom des Menschen und liegt beim Mann sogar an sechster Stelle [1]. In Europa liegt die jährliche, altersstandardisierte Inzidenzrate bei der Frau bei 4,6 und beim Mann bei 20 Fällen pro 100.000 Einwohnern, wobei die weibliche Mortalität bei 1,2 und die männliche bei 5,5 pro 100.000 Einwohnern liegt [1]. Die Inzidenz und Mortalität variieren weltweit stark, da sich die Verteilung der Risikofaktoren, Möglichkeiten der Früherkennung und Diagnostik als auch der Therapie je nach Region und Kontinent relevant unterscheiden [2, 3]. Da die Exposition zu Risikofaktoren durch entsprechende Aufklärung in der Bevölkerung seit den neunziger Jahren jedoch stetig abgenommen hat, konnte sich die epidemiologische Inzidenz- und Mortalitätsrate in den letzten Jahren tendenziell verbessern [4]. Die Mortalität des BCa ist vor allem vom Tumorstadium abhängig. Bei rund 75 % der Patienten mit einem BCa liegt die Erkrankung bei Diagnose begrenzt auf die Mukosa (pTa oder CIS) oder die Submukosa (pT1) vor und kann dementsprechend mittels lokaler Therapie behandelt (transurethrale Resektion und Instillationstherapie) und nachgesorgt (Zystoskopie und Spülzytologie) werden [2]. In den restlichen 25 % der Fälle liegt ein muskelinvasives BCa vor (≥ pT2), wobei die Therapie deutlich invasiver (Chemotherapie, radikale Zystektomie und/oder Bestrahlung) und die Prognose schliesslich signifikant schlechter ist [5].

Prävention

Um mögliche präventive Massnahmen zu diskutieren, sind Kenntnisse zur Ätiologie und den Risikofaktoren wichtig. Diese werden im folgenden Abschnitt zusammengefasst.

Ätiologie und Risikofaktoren

Das Rauchen ist der mit Abstand wichtigste Risikofaktor und verfügt über ein populationsbasiertes, attributives Risiko von ca. 50 % [6,7,8]. Für die Entstehung eines BCa sind vor allem die Intensität und Dauer des Rauchens relevant [6]. Ein systematischer Review mit Meta-Analyse von Cumberbatch und Kollegen hat gezeigt, dass das relative Risiko der BCa-Inzidenz unter Rauchern zweieinhalbfach erhöht ist (3,5-fach bei Rauchern und 2‑fach bei Ex-Rauchern) im Vergleich zu Nicht-Rauchern [9]. Eine frühere Studie aus Holland legt ähnliche Schlüsse nahe: Das alters- und geschlechtsadjustierte Risiko war unter Rauchern für die Erkrankung eines BCa zwischen zwei- bis dreifach erhöht [10]. Die aromatischen Amine und die polyzyklisch-aromatischen Kohlenwasserstoffe sind die wichtigsten karzinogenen Stoffe, welche beim Rauchen freigesetzt werden. Dies gilt auch bei der Exposition mit Rauch in der Umwelt (u. a. durch „passives Rauchen“) [7]. Für das Risiko im Zusammenhang mit elektronischen Zigaretten („Dampfen“) gibt es zurzeit noch keine verlässlichen Daten. In einer kürzlich erschienenen Arbeit konnten im Urin von Patienten nach dem Konsum von E‑Zigaretten jedoch 63 karzinogene Biomarker nachgewiesen werden, welche mit der Entwicklung eines BCa im Zusammenhang stehen [11].

Die berufsbedingte Exposition zu aromatischen Aminen, polyzyklisch-aromatischen Kohlenwasserstoffen und auch chlorierten Kohlenwasserstoffen sind durch die Arbeit in Industriebetrieben als zweitwichtigste Risikofaktoren einzustufen und die Ursache in ca. 10–20 % aller BCa-Fälle [7]. Vor allem die Farbherstellung, Färbungs‑, Metall‑, Gummi- und Ölindustrie bringen für die Arbeiter erhöhte Risiken mit sich [7, 12,13,14]. In westlichen Industrienationen konnten diese Risikofaktoren, durch entsprechende Richtlinien und rigorosen Schutz der Arbeitnehmer, über die letzten Jahrzehnte sukzessive reduziert werden (siehe Abschnitt 2.3.). Industriearbeiter in den entsprechenden Branchen haben – im Vergleich zur restlichen Bevölkerung – durch solche Massnahmen zwischenzeitlich kein erhöhtes Risiko mehr im Verlaufe ihres Lebens an einem BCa zu erkranken. Für Schwellen- und Drittweltländer geht man davon aus, dass diese Berufe nach wie vor mit einem deutlich erhöhten Risiko einhergehen, an einem BCa zu erkranken.

Eine positive Familienanamnese gilt als wenig relevanter Faktor für die Entstehung eines BCa. Das Risiko für eine Erkrankung bei erstgradiger Verwandtschaft ist jedoch immerhin doppelt so hoch [15]. Ob sich die Langzeitprognose und das Überleben bei familiärer Häufung verschlechtert, ist unklar. Eine eindeutige Genvariation oder genetische Prädisposition, welche vererbbar und gleichzeitig in der Entstehung eines BCa ursächlich ist, konnte bis dato nicht identifiziert werden [16,17,18,19]. Eine teils familiäre Häufung von konkordanten (BCa) oder diskordanten Tumoren (anderer Primarius) konnte über populationsbasierte Datenbanken nachgewiesen werden, ohne dass dabei eine eindeutig genetische oder umweltbedingte Ursache identifiziert wurde [20]. Die Ätiologie scheint in den meisten Fällen vielmehr multifaktoriell zu sein.

Mit höherem Alter steigt das Risiko für die Erkrankung an einem BCa, wobei dieses durch männliches Geschlecht sogar auf das drei- bis vierfache angehoben wird [21, 22]. Das erhöhte Risiko des Mannes ist im Vergleich zur Frau am ehesten auf die vermehrte Exposition im Beruf und einen höheren Nikotinkonsum zurückzuführen [23].

Neben den bekannten Risikofaktoren wurden auch diätetische Einflüsse im Zusammenhang mit dem BCa untersucht. Dabei wurde vor allem bei der Einnahme von Vitaminen (D, A, E), Folsäure, Selenium sowie Früchten und Gemüse ein protektiver Einfluss in systematischen Reviews mitsamt Meta-Analysen beschrieben [24, 25]. Die Datenlage hierzu ist abschliessend aber noch zu wenig geklärt [26, 27]. Weiter werden der mediterranen Ernährung inklusive der Einnahme von nicht-gesättigten Fettsäuren (Olivenöl) ein schützender Effekt nachgesagt [28, 29].

Die Einnahme von Arsen (meistens über Trinkwasser) wird mit der Entstehung eines BCa in Verbindung gebracht, insbesondere bei noch weiteren vorliegenden Risikofaktoren wie dem Rauchen [30, 31].

Wiederkehrende oder chronische Harnwegsinfektionen werden ebenfalls als Risikofaktor für ein BCa genannt: Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse wies ein zwei- bis dreifach erhöhtes relatives Risiko nach [32].

Unter den Medikamenten sind das alkylierende Zytostatikum Cyclophosphamid, welches bei der Leukämie oder Lymphomen eingesetzt wird, und das orale Antidiabetikum Pioglitazon mit einem erhöhten Risiko für eine BCa-Erkrankung vergesellschaftet [7, 33]. Nach langfristiger Erkrankung an Diabetes mellitus und mehrjähriger Medikamenteneinnahme von Pioglitazon ist die Korrelation zu einer BCa-Erkrankung jedoch nur gering [34].

Weiter werden metabolische Faktoren wie z. B. der Body-Mass-Index (BMI), Blutzuckerspiegel, Triglyceride oder Cholesterol in der Literatur teilweise als Risikofaktor für die Entstehung eines BCa diskutiert, aber die Datenlage ist hier zu schwach für eine klare Aussage [35,36,37].

Eine lokale Bestrahlung in der Region des Beckens kann als Spätfolge ebenfalls zu einem BCa führen und wird als weiterer Risikofaktor genannt [38].

Zu guter Letzt muss die in unseren Breitengraden kaum vorkommende Schistosomiasis, auch Bilharziosis genannt, als weitere mögliche Ursache für die Entwicklung eines BCa genannt werden [7]. Die parasitären Trematoden (Schistosoma hematobium) induzieren durch wiederkehrende Infektionen eine chronisch-endemische Zystitis, welche im weiteren Verlauf zu einem BCa entarten kann. Die Erkrankung wird vor allem noch auf der nördlichen Hemisphäre des afrikanischen Kontinents beobachtet.

Eine Zusammenstellung sämtlicher Risikofaktoren ist in der Tab. 1 zu finden.

Tab. 1 Die wichtigsten Risikofaktoren in der Entstehung eines BCa
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Rauchentwöhnung

In Umfragen unter urologischen Patienten zeigte sich, dass 98 % das Rauchen als Risikofaktor für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms nannten, jedoch nur gerade 36 % einen Zusammenhang mit der Entstehung eines BCa kannten [39]. Somit stellt die entsprechende Aufklärung der Patienten mit neu diagnostiziertem BCa einen durchaus relevanten Punkt in der Behandlung dar. Die Risikoreduktion für ein Tumorrezidiv bei nicht-muskelinvasivem BCa nach ≥ 15 Jahren Rauchstopp ist signifikant [40]. Trotzdem schaffen es nur ungefähr 35 % der Raucher, nach der Diagnose eines BCa im Verlauf den Nikotinkonsum definitiv zu sistieren [40]. Die Wichtigkeit und Effektivität der ärztlichen Beratung im Zusammenhang mit dem Nikotinabusus und die Anbindung der Patienten an ein Rauchentwöhnungsprogramm wird unterschätzt. T1-Tumore und ein Rauchstopp vor weniger als 15 Jahren gelten als unabhängige Risikofaktoren für ein Tumorrezidiv [41]. Zudem ist das Risiko einer Krankheitsprogression unter Rauchern mit langer kumulativer Expositionsdauer und die Wahrscheinlichkeit für einen BCa-spezifischen Todesfall im Vergleich zu Nicht-Rauchern signifikant erhöht [4, 42, 43]. Es besteht ausreichend Evidenz für einen verbesserten Verlauf der Erkrankung mit einem bis zu 60 % reduzierten Risiko für ein Rezidiv und/oder Progression der Erkrankung nach einem Rauchstopp von 10 und mehr Jahren [42, 44]. Die Zeit bis zu einem Erkrankungsrezidiv ist unter Rauchern zudem verkürzt [37].

Zusammenfassend zeigt uns die Literatur, dass ein Rauchstopp auch noch nach Diagnose eines BCa nützlich ist und trotzdem zu wenig oft erfolgreich umgesetzt wird. Auch der Urologe sollte nach einer ersten Karzinomdiagnose in der Beratung der Patienten zum Rauchstopp eine begleitende Rolle einnehmen. Interessant ist, dass nur gerade 4 % der Patienten mit einem BCa nach Erstdiagnose zu einem Rauchentwöhnungsprogramm angemeldet werden und weiterhin ein grosser Anteil der Patienten (42 %) nach Diagnose eines BCa und erfolgter „urologischer Rauchberatung“ weiter Nikotin konsumierten [45]. Diese Daten zeigen, dass weitere Bemühungen notwendig sind, um die Patienten zu einem Nikotinstopp bewegen zu können. Obwohl das Risiko nach Sistieren des Rauchens gemäss Literatur in der Summe zu sinken scheint, bleibt dieses für die Erkrankung an einem Blasenkrebs jedoch zeitlebens erhöht [46].

Arbeitsmedizin

In der Schweiz liegt der Blasenkrebs bei den beruflich bedingten Krebserkrankungen, nach den Asbest-assoziierten Tumoren, an zweiter Stelle [47]. Jährlich werden von der SUVA im Durchschnitt drei Fälle als Berufskrankheiten anerkannt. Problematisch ist dabei oft die lange Latenzzeit zwischen Exposition und Diagnose, welche Jahrzehnte dauern kann. Bei den von der SUVA anerkannten Fällen betrug die Latenzzeit im Schnitt 20 Jahre. Vor allem Beschäftigte aus den Branchen der Farb- und Gummiindustrie, Maler, Lackierer, Coiffeure (wegen früheren Haarfärbemitteln, welche Azofarbstoffe enthielten) sowie Arbeitnehmer aus der Leder- und Textilfärbung oder Angestellte der Teer‑, Pech- und Bitumenproduktion werden als besonders exponiert erachtet [48]. Bei Malern oder Coiffeuren wurde das erhöhte Risiko mittels Studien nach der Jahrtausendwende erneut untersucht: Es beläuft sich auf ein relatives Erkrankungsrisiko zwischen 1,1 bis 1,8-fach im Vergleich zur Normalbevölkerung [49,50,51,52]. Seit den 1960er-Jahren wurde in der Schweiz aufgrund der wachsenden Kenntnisse über den Zusammenhang zwischen Blasenkrebs und der Exposition zu aromatischen Aminen begonnen, bei den betroffenen Arbeitnehmenden ein Screening im Rahmen von regelmässigen arbeitsmedizinischen Untersuchungen durchzuführen. Bis 1981 wurden deswegen halbjährlich Zystoskopien durchgeführt, seither jedoch vollständig auf jährliche Urinzytologien umgestellt. Auch nach Austritt aus einem jeweiligen Betrieb sollten diese Massnahmen ein Leben lang fortgeführt werden. Nach wie vor führt die SUVA jährlich zwischen 1500–2000 solcher Untersuchungen durch, wobei die Tendenz abnehmend ist. Dank des Früherkennungsprogramms können die meisten Erkrankungen mittlerweile zeitgerecht diagnostiziert und behandelt werden [48]. Die Bestrebungen für präventive Massnahmen im Zusammenhang mit der Entstehung von arbeitsassoziiertem BCa sollten gemäss internationalen Experten jedoch fortgeführt werden [53].

Früherkennung

Screening

Ein Routine-Screening wird beim BCa von den internationalen Guidelines nicht empfohlen [54]. Der Grund liegt in der generell eher tiefen Inzidenz im Vergleich zu anderen Tumorarten und der kurzen Vorlaufzeit – beides schränkt die Durchführbarkeit und Kosteneffizienz eines generellen Screenings nach BCa ein. Zudem gibt es bis dato keine randomisiert-kontrollierte Studie oder eine Beobachtungsstudie von hoher Qualität, welche ein Screening oder Nicht-Screening für das BCa miteinander vergleicht [55].

Symptomatik

Die häufigste Form der klinischen Präsentation eines BCa ist die schmerzlose Makrohämaturie. Nebenbei gelten jedoch auch die Mikrohämaturie oder aber irritative Miktions- und/oder Drangbeschwerden (sogenannte „Urge“) als abklärungsbedürftig. Zudem können BCa oder generell Tumore des unteren und oberen Harntraktes auch inzidentell im Rahmen einer abdominalen Bildgebung entdeckt werden. Das Risiko für das Vorliegen eines BCa bei vorliegender Mikrohämaturie liegt bei ca. 5 %, während dieses Risiko bei der Makrohämaturie auf etwa 19 % ansteigt [56]. Fankhauser und Kollegen haben die Zahlen an unserem Hause retrospektiv im Zeitraum von 2011 bis 2017 untersucht und fast 850 Patientinnen und Patienten mit Hämaturie analysiert. Dabei konnte bei 432 Fällen mit Mikrohämaturie in lediglich 1,6 % ein BCa nachgewiesen werden [57]. Der prozentuale Anteil der Patienten mit einer Malignität im unteren oder oberen Harntrakt war bei Vorliegen einer Makrohämaturie (n = 415) mit den internationalen Daten vergleichbar (ca. 17,5 %), wobei bei ca. 15 % ein BCa diagnostiziert wurde. Bei der Frau besteht beim Symptom der Makrohämaturie ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Diagnose eines allfälligen BCa, da die Hämaturie initial oft als hartnäckige Harnwegsinfektion verkannt wird [23]. Die verzögerte Diagnosestellung ist eine mögliche Erklärung, warum Frauen im Vergleich zu Männern ein schlechteres BCa-spezifisches Überleben aufweisen [23]. Chronische Drangsymptomatik sowie irritative Miktionsbeschwerden stehen im Verdacht, mit einem Carcinoma in situ (CIS) zusammenzuhängen und sollten ebenfalls weiter abgeklärt werden.

Diagnostik

Wenn die Indikation zur weiterführenden urologischen Abklärung besteht, setzt sich die Diagnostik aus den folgenden Schritten zusammen: 1. Ausschluss einer Harnwegsinfektion (Abnahme von Urinsediment und Urinkultur), 2. Ultraschalluntersuchung von Blase und Nieren, 3. Durchführung einer Zystoskopie mit Entnahme einer intravesikalen Spülzytologie, 4. Durchführung einer Computertomographie (CT) des Abdomen mit Applikation von intravenösem Kontrastmittel zur Beurteilung des oberen Harntraktes und der pelvinen Lymphknoten [2]. Im Falle einer Kontraindikation für die Verwendung von Strahlung oder jodhaltigem Kontrastmittel (z. B. Allergie, Niereninsuffizienz oder Einzelniere), kann als Alternative zum CT die Magnetresonanztomographie (MRI) eingesetzt werden [58].

Insbesondere bei der Mikrohämaturie weichen die Guidelines – wegen der hohen „number needed to diagnose“ – mehr und mehr von der strikten Indikation der oben genannten diagnostischen Kaskade ab. Vielmehr werden weiterführenden Untersuchungen abhängig von der individuellen Risikokonstellation empfohlen [59]. Bei vorliegender Mikrohämaturie kann bei tiefer Risikokonstellation (tiefes Alter und keine Risikofaktoren) in Absprache mit einem aufgeklärten Patienten alternativ auch gänzlich auf invasive und/oder strahlenbelastende Untersuchungen verzichtet werden oder innerhalb von 6 Monaten eine weitere Verlaufskontrolle mittels Urinsediment durchführt werden [59]. Sollte sich bei der Verlaufskontrolle eine erneute Mikrohämaturie zeigen, wäre das Risiko als intermediär zu klassieren und die weitere diagnostische Abklärung indiziert.

Der Stellenwert von molekularen Markern im Urin ist bisher noch unklar [60]. Diese Urintests konnten sich vor allem wegen ihrer tiefen Sensitivität, aber auch wegen der hohen Kosten weder in der Diagnostik noch in der Nachsorge etablieren, weswegen sie sich im klinischen Alltag oder in den Guidelines bisher noch nicht durchgesetzt haben.

Fazit für die Praxis

  • Das Rauchen gilt als der relevanteste Risikofaktor in der Entstehung des Urothelkarzinoms der Harnblase. Die Aufklärung und Beratung zum Rauchstopp nimmt in der ärztlichen Sprechstunde dementsprechend einen zentralen Stellenwert ein.

  • Das Urothelkarzinom der Harnblase liegt in der Schweiz bei den berufsassoziierten Krebserkrankungen an zweiter Stelle. Arbeitnehmende mit Exposition zu aromatischen Aminen aus der Färbungs‑, Metall‑, Gummi- und Ölindustrie haben ein erhöhtes Risiko der Erkrankung.

  • Die Makrohämaturie ist das häufigste Symptom der Erkrankung und sollte in jedem (!) Fall weiter abgeklärt werden. Des Weiteren können aber auch Mikrohämaturie oder Drangbeschwerden Hinweise für das Vorliegen eines Urothelkarzinoms sein und sollten je nach Risikokonstellation urologisch weiter abgeklärt werden.

  • Die urologische Diagnostik zur Abklärung eines Urothelkarzinoms setzt sich zusammen aus Urinsediment und Urinkultur, Ultraschall, Zystoskopie und Spülzytologie sowie Computertomographie des Abdomens.