Einleitung

„Urinary urgency“ ist als imperativer Harndrang definiert. Die „International Continence Society“ (ICS) definiert den Begriff wie folgt: „a sudden compelling desire to pass urine which is difficult to defer“ [1]. Die Definition von „urgency“ ist heute noch diskutierbar, da eine signifikante Patientengruppe „urgency“ als konstant störend und nicht imperativ beschreibt. „Urgency“ beinhaltet auch eine subjektive Interpretation. Dies zeigt sich in der Praxis, in der Harndrang individuell unterschiedlich beschrieben (Druck, Spannung, Schmerz, Wärme usw.) und unterschiedlich emotional bewertet wird. Die Literatur zeigt eine Prävalenzrate von „urgency“ zwischen 10,8 und 17,4 % [2].

In vielen Fällen führt die Krankheit zu Chronifizierung, sozialer Isolation und Depression, nicht zuletzt aufgrund einer Tabuisierung dieses Themas in der Gesellschaft, oft sogar bei der ärztlichen Anamnese.

Pathophysiologie

Afferenzen der Harnblase

Über die afferenten Nervenbahnen der Hinterstränge des Rückenmarks sowie die Bahnen des Tractus spinothalamicus gelangen sowohl die exterozeptiven (Schmerz, Temperatur, Berührung) als auch die propriozeptiven (Dehnungs‑, Kontraktionszustand) Reize der Harnblase zum Thalamus und informieren über Blasenfüllung und Harndrang. Die durch die vermehrte Blasendehnung aktivierten afferenten Signale werden bereits intraspinal oder zerebral unterdrückt. Ab einem Füllungsvolumen von etwa 150–250 ml wird ein erstes Harndranggefühl registriert, das mit Erreichen der Blasenkapazität zwischen 350 und 450 ml als starker Harndrang wahrgenommen wird. Über das zentral gelegene pontine Miktionszentrum kann durch willkürliche Hemmung des Miktionsreflexes die Detrusorkontraktion so lange unterdrückt werden, bis die äußeren Umstände eine Blasenentleerung zulassen.

Bei den Afferenzen der Harnblase werden 2 Typen unterschieden, die sich strukturell und funktionell voneinander unterscheiden. Die myelinisierten Aδ-Afferenzen vermitteln Informationen über den Füllungszustand und werden bei passiver Dehnung aktiviert [3]. C‑Fasern vermitteln Schmerz, ausgelöst beispielsweise durch hohen intravesikalen Druck, chemische Noxen oder akute Entzündung. Es gibt steigendes Interesse bezüglich der Aktivierung von C‑Afferenzen, die eine Rolle in der Wahrnehmung von „urgency“ spielen könnten [4]. Grundsätzlich werden im afferenten System 2 Hauptmechanismen der Übertragung eines Reizes in neuronale Aktionspotenziale unterschieden. Afferenzen können entweder durch den mechanischen Stimulus direkt oder chemisch über vorherige Mediatorfreisetzung aus umgebenden nichtneuronalen Zellen erregt werden [5]. Afferenzen (besonders C‑Fasern) können verschiedene Neurotransmitter synthetisieren und eine große Auswahl von Rezeptoren, wie z. B. der transiente Rezeptor-Potenzial-Kationenkanal der Unterfamilie V (für Vanilloid) TRPV1, TRP-Kanäle A1 („transient receptor potential channels“), muskarinische und purinergische Subtypen, exprimieren. Weiters können Afferenzen durch Mediatoren wie Prostaglandin (PG), Serotonin, Adenosintriphosphat (ATP) und Histamine aktiviert werden, die auch bei Entzündung, Verletzung und Ischämie freigesetzt werden und zu imperativem Harndrang führen.

Integrität des Urothels

Es gibt Evidenz, dass das komplexe neuronale Netzwerk der Harnblase auch von nichtneuronalen Zellen, wie z. B. dem Urothel, beeinflusst werden kann [5]. Das Urothel unterliegt ständigen funktionellen und strukturellen Veränderungen, um die Barrierefunktion aufrechtzuerhalten. Die Integrität des Urothels ist durch einen komplexen Prozess von Zellmigration und -proliferation bestimmt. Verschiedene Studien haben bewiesen, dass Reize (wie z. B. Infektion oder Ischämie) zu Einschränkungen dieser Reparaturmechanismen führen und dadurch die urotheliale Barriere und ihre Signalfunktion gestört werden [6]. Veränderungen des Urothels und dessen epithelialer Integrität führen durch Freisetzung von neuroaktiven Substanzen zu einer Störung des neuronalen Netzwerks, wodurch es zu einer erhöhten Aktivierung der afferenten Nervenfasern und zu „urgency“ kommt.

Urotheliale Zellinteraktion

Das Urothel ist ein metabolisch aktives Gewebe, reagiert auf mechanische und chemische Reize und stellt mit den anderen Blasenwandschichten und dem angrenzenden Bindegewebe eine funktionelle Einheit dar. Die Entstehung chemisch-sensorischer Informationen zwischen Urothel und Afferenzen wird zunehmend erforscht. Die physiologische Dehnung der Harnblase sowie unterschiedliche Reize führen zur Sekretion von verschiedenen Mediatoren durch das Urothel, wie Azetylcholin, Prostaglandin, Serotonin, Adenosintriphosphat, Neurotrophinen und Zytokinen [5]. Ein Defekt dieser Signaltransduktion führt zu erhöhten afferenten Informationen und zu imperativem Harndrang.

Zentrale Kontrolle

Im zentralen Nervensystem werden die Koordination afferenter und efferenter Signale gesteuert und die Wahrnehmung und Interpretation des Harndranges bestimmt. In den letzten Jahren konnten dank der Entwicklung der Neuroradiologie und durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) verschiedene zuständige Gehirnregionen in der Füllungsphase der Blase beschrieben werden [7]. Im zentralen Nervensystem wird die Interpretation von Drang als normales oder imperatives Signal auch von emotionalen und kognitiven Faktoren beeinflusst (Abb. 1).

Abb. 1
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Periphere und zentrale Steuerung: Koordination afferenter und efferenter Signale und Wahrnehmungsfaktoren des Harndranges. ACC Anteriorer cingulärer Cortex, PAG Periaquäduktales Grau, PMC Pontines Miktionszentrum

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Klinik

„Urgency“ ist ein Symptom, kommt als solches bei verschiedensten Pathologien vor und hängt auch vom Lebensstil ab (Tab. 1). Die Symptome imperativer Harndrang, begleitet von Pollakisurie und Nykturie, mit oder ohne Dranginkontinenz, ohne Hinweis auf Harnwegsinfektionen oder andere Pathologie, wurden von der ICS als „overactive bladder“ (OAB) definiert [1]. „Urgency“ und OAB führen zu Veränderungen des Verhaltens (weniger trinken, häufige Toilettengänge, Einschränkung der Aktivitäten, sozialer Rückzug) und zu einer konsequenten Beeinträchtigung der Lebensqualität.

Tab. 1 Symptomvorkommen „urgency“
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Die Wahrnehmung und die Interpretation von Harndrang als normales oder imperatives Signal werden von emotionalen und kognitiven Faktoren beeinflusst. Wird die Wahrnehmung von Drang mit Harnverlust, erlebten Situationen oder Schmerz verbunden, kann es zum erlernten Verhalten (z. B. Vermeiden bestimmter Orte, sozialer Rückzug) oder Angst und zur zentralen Chronifizierung des Symptoms kommen. Daher ist „urgency“ in der chronischen Form ähnlich zu behandeln wie andere Chronifizierungsprozesse.

„Urgency“ im Alter

Im Alter, bedingt durch Komorbiditäten (wie eingeschränkte zerebrale Leistungsfähigkeit, operative Eingriffe im kleinen Becken, subvesikale Obstruktion, Stoffwechselerkrankungen, neurologische Erkrankungen und Multimedikation), liegen multifaktorielle Ursachen für Harndrang vor (Tab. 1). Weiters kommt es zu Detrusorveränderungen mit Abnahme der elastischen Eigenschaften der Blasenwand, was als „aging bladder“ bezeichnet wird. Die verminderte zentrale Hemmung des Miktionsreflexes führt aufgrund einer verspäteten Perzeption des Harndrangs und mangelhafter zentralmotorischer Hemmung des Miktionsreflexes zur zerebral enthemmten Blase mit den Symptomen der „urgency“ und OAB. Die mit dem Alter zunehmende Freisetzung von Neurotransmittern wie Azetylcholin aus nichtneuronalen Zellen des Urothels könnte im Zusammenhang mit der steigenden Prävalenz des OAB-Syndroms im Alter stehen.

Diagnose

Die Diagnose „urgency“ ist wegen der fehlenden Spezifität der Symptomatik eine Ausschlussdiagnose. Grunderkrankungen, die zum Drangsymptom führten, wie z. B. unspezifische Infektionen, anatomische Anomalien, subvesikale Obstruktion, Tumoren oder metabolische Störungen, müssen ausgeschlossen werden (Tab. 1). Eventuelle Komorbiditäten oder Chronifizierungsfaktoren müssen bei der Anamnese erfasst werden.

Eine weitere Voraussetzung für die Diagnosestellung ist das Erfassen des Miktionsverhaltens der Betroffenen. Dazu dienen Miktionstagebuch oder Miktionsprotokoll, wobei die Trinkzeiten und -mengen sowie Blasenentleerungszeiten und die Urinmenge täglich notiert werden. Zur Messung des Schweregrads der „urgency“ stehen standardisierte validierte Fragebögen, wie die „Indevus urgency severity scale“ (IUSS), die „urgency perception scale“ (UPS), die „urgency rating scale“ (URS), die „patient perception of intensity of urgency scale“ (PPIUS) und der „overactive bladder questionnaire“ (OAB-q) zur Verfügung [8]. Eine funktionelle Abklärung erfolgt durch die urodynamische Untersuchung, um Symptome zu reproduzieren und Faktoren, welche die Therapie beeinflussen können, zu identifizieren. Zum Ausschluss eines Carcinoma in situ (cis), das ebenfalls eine Drangsymptomatik hervorrufen kann, muss eine Zystoskopie mit Entnahme einer Spülzytologie erfolgen.

Therapie

Die richtige Diagnose ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie. Eine Verhaltenstherapie im Sinne einer Änderung des persönlichen Lebensstils, der Wahrnehmung der Harnblase und des Miktionsverhaltens sollte bei jedem Betroffenen eingeleitet werden. In der Behandlung der chronifizierten „urgency“ müssen Maßnahmen zur Beeinflussung des Erlebens und Verhaltens, der kognitiven Verknüpfung der Drangwahrnehmung und der daraus resultierenden subjektiven Bewertung von Drang einbezogen werden. Auch die Erwartungen der Betroffenen müssen berücksichtigt werden. Die Physiotherapie sollte auch als primäre Therapie eingesetzt werden. In einem aktuellen Review wurde die Wirksamkeit des Beckenbodentrainings in der Verbesserung der OAB-Symptome untersucht. Trotz unschlüssiger klinischer Daten zeigte sich eine nachweisliche Verbesserung der Lebensqualität [9]. Die „6th International Consultation on Incontinence“ bestätigte folgende Präparate (Grad A Level 1) für die Behandlung der „urgency“ und der OAB-Syndrome, und zwar: Darifenacin, Fesoterodin, Imidafenacin, Propiverin, Solifenacin, Tolterodin, Trospium und Oxybutynin [10]. Nach traditioneller Sichtweise bewirken Antimuskarinika eine Hemmung der willkürlichen und unwillkürlichen Detrusorkontraktion, wodurch auch eine Steigerung der funktionellen Blasenkapazität erreicht wird. Im Jahr 2012 wurden β3-Agonisten, wie Mirabegron, von der „Food and Drug Administration“ (FDA) zur Behandlung der Symptome von imperativem Harndrang und OAB zugelassen. Die Aktivierung der β3-Rezeptoren bewirkt eine Detrusorrelaxation und somit eine Begünstigung des Speichervermögens der Blase. Viele Studien zeigten, dass Betroffene unter Mirabegronbehandlung eine bessere Compliance als bei einer Therapie mit Anticholinergika haben, da diese häufiger zu belastenden Nebenwirkungen führen. Das Ansprechen auf einzelne Präparate ist sehr individuell, sodass durchaus ein probatorisches Wechseln innerhalb einer Substanzgruppe oder eine Kombination von Präparaten sinnvoll sind. Die Studien Symphony, BESIDE und SYNERGY zeigten eine signifikante Besserung der Symptome und der Lebensqualität unter einer Kombinations- im Vergleich zur Monotherapie [11, 12]. Auch in der medikamentösen Therapie spielen individuelle Aspekte sowie das subjektive Empfinden und die Erwartungen der Betroffenen eine wichtige Rolle. Das erklärt das unterschiedliche Ansprechen und die Abbruchrate. Mit dem Ziel, die Aktivität des Detrusors zu verringern, zeigt auch die intravesikale Anwendung von Botulinumtoxin A eine signifikante und klinisch relevante Besserung der Drangsymptomatik [13].

Neuromodulationsverfahren wie die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), die perkutane/transkutane tibiale Nervenstimulation (PTNS/TTNS) und die sakrale Neuromodulation (SNM) stellen sich auch bei „urgency“ und OAB als vielversprechende Therapie dar [14]. Durch die Stimulation von peripheren Afferenzen kommt es zu einer Modulation von Rückenmarksreflexen und Gehirnzentren. Eine aktuelle Studie verglich die Gehirnaktivität vor und nach SNM bei OAB-Patienten und zeigte eine signifikante Reduktion der Aktivität in der Insula und im präfrontalen und anterioren cingulären Kortex nach SNM [15]. In etwa 2/3 der Betroffenen mit therapierefraktärem OAB zeigen eine signifikante Symptomverbesserung nach SNM.

Zusammenfassend stehen uns heute viele Therapien in der Behandlung von Harndrang zur Verfügung. Subjektive Wahrnehmung, individuelle Interpretation und Erwartung des imperativen Harndranges sollten in die Diagnose und Therapie unserer Patienten miteinbezogen werden.