Einleitung

Von 27. bis 30. Oktober 2021 fand – aufgrund der Coronapandemie ein Jahr verspätet und ausschließlich digital – der 7. Baveno-Konsensus statt. Baveno ist somit seit über 30 Jahren, konkret seit dem 1990 abgehaltenen ersten Meeting, nicht nur ein kleines Städtchen am Lago Maggiore im italienischen Piemont, sondern auch namensgebend für das internationale Referenzdokument zur Diagnose und Behandlung der portalen Hypertonie und deren Folgen. Im Rahmen der in der Regel alle 5 Jahre abgehaltenen Baveno-Konferenzen reflektieren Expertinnen und Experten auf dem Gebiet der fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankung („advanced chronic liver disease“ [ACLD]) und des Pfortaderhochdrucks die maßgeblichen wissenschaftlichen Erkenntnisse der näheren Vergangenheit. Bereits im Vorfeld werden klinische Empfehlungen sowie die wissenschaftliche Agenda für die kommenden Jahre vereinbart, die im resultierenden Konsensusdokument festgehalten werden [1]. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Neuerungen mit direkter klinischer Relevanz.

Nichtinvasive Diagnose der kompensierten ACLD

Die Leberbiopsie hat im Staging der Leberfibrose bzw. in der Diagnostik der Leberzirrhose (streng genommen ein histologischer Begriff) nur noch einen geringen Stellenwert, da die Diagnose dank der breiten Verfügbarkeit nichtinvasiver Tests (NIT), insbesondere der transienten Elastographie zur Lebersteifigkeitsmessung, meist ohne bioptische Verifizierung gestellt werden kann. Um diesem Umstand gerecht zu werden, wurde bereits in der Baveno-VI-Konferenz 2015 der Terminus ACLD eingeführt, der das Spektrum der Patient*innen mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose umfasst, die nichtinvasiv kaum zu differenzieren sind [2]. Laut Baveno VI kann eine kompensierte ACLD bei Patient*innen mit chronischer Lebererkrankung und einem Lebersteifigkeitswert von < 10 kPa („ruled out“) ausgeschlossen und ab einem Wert von ≥ 15 kPa angenommen („ruled in“) werden. Die transiente Elastographie sollte immer unter kontrollierten Bedingungen (nüchtern) durchgeführt und die Werte in einer 2. Untersuchung an einem anderen Tag bestätigt werden. Ist die Diagnose der ACLD gesichert, sollte das Management an einem Zentrum erfolgen, da, besonders bei aktiver Ätiologie, also anhaltendem Alkoholkonsum, unbehandelter Virushepatitis, persistierendem metabolischem Syndrom oder unzureichend kontrollierter autoimmuner/biliärer Hepatopathie, das Risiko für die Entwicklung eines klinisch signifikanten Pfortaderhochdrucks und dessen klinischer Folgen besteht [1].

Nichtinvasive Diagnose der klinisch signifikanten portalen Hypertonie

Patient*innen mit kompensierter ACLD weisen nur ein sehr geringes Risiko für leberbezogene Mortalität auf, während Patient*innen mit dekompensierter Erkrankung einem hohen Risiko ausgesetzt sind [3]. Im Umkehrschluss gilt das oberste klinische Interesse im Bereich der kompensierten ACLD der Dekompensationsprophylaxe, also der Verhinderung des Auftretens von Aszites, portalhypertensiver (variköser) Blutungen sowie der hepatischen Enzephalopathie. Diese Folgen der Leberzirrhose werden wiederum in erster Linie durch die Entwicklung einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie („clinically significant portal hypertension“ [CSPH]) verursacht, die als portosystemischer Druckgradient (bzw. „hepatic venous pressure gradient“ [HVPG]) von zumindest 10 mm Hg definiert ist [4]. Als Goldstandard in der Diagnostik der CSPH gilt die (minimal-invasive) Lebervenendruckmessung zur Ermittlung des HVPG, die zwar hohen prognostischen Wert innehat, jedoch aufgrund der dafür notwendigen Ressourcen/Expertise nur an Referenzzentren klinisch verfügbar ist [5]. Unterhalb der kritischen CSPH-Schwelle von 10 mm Hg weisen Patient*innen kein relevantes Dekompensationsrisiko auf und müssen somit auch keiner spezifischen Prophylaxe zugeführt werden. Mit dem Vorliegen einer CSPH profitieren kompensierte Patient*innen jedoch von einer Therapie mit nichtselektiven β‑Blockern (NSBB) zur Senkung des HVPG, bevorzugt Carvedilol, wie in der PREDESCI-Studie gezeigt werden konnte [6]. Während in der bisherigen täglichen Praxis das Vorliegen einer CSPH erst am Auftreten von ösophagealen/gastrischen bzw. gastroösophagealen Varizen festgemacht wurde, liegen mit dem Baveno-VII-Konsensus nun Empfehlungen für die nichtinvasive Diagnose der CSPH vor: Wenn Patient*innen eine Lebersteifigkeit von ≤ 15 kPa sowie eine Thrombozytenzahl von ≥ 150 G/l aufweisen, gilt eine CSPH mit hoher Wahrscheinlichkeit als ausgeschlossen („ruled out“), während eine CSPH ab einer Lebersteifigkeit von ≥ 25 kPa anzunehmen ist („ruled in“; [7]). Diese Empfehlungen gelten für virale Hepatitiden und die alkoholassoziierte Lebererkrankung sowie für Patient*innen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und einem Body Mass Index (BMI) ≤ 30 kg/m2, da bei anderen Patient*innengruppen von einer suboptimalen diagnostischen Performance der beschriebenen Kriterien auszugehen ist.

In der klinischen Praxis besteht die zentrale Limitation dieser Kriterien jedoch darin, dass bis zu 50 % der Patient*innen weder die „Ruled-in-“ noch die „Ruled-out“-Kriterien erfüllen und eine CSPH somit weder mit hoher Sicherheit diagnostiziert noch ausgeschlossen werden kann. Nichtinvasive Tests (NIT) für CSPH werden derzeit intensiv beforscht [8]. Neben der Lebersteifigkeitsmessung konnte z. B. die mittels transienter Elastographie bestimmte Milzsteifigkeit vielversprechende Ergebnisse erzielen [9]. Aber auch ein einfacher und breit verfügbarer Biomarker aus dem Blut, das von-Willebrand-Faktor(VWF)-Antigen [10,11,12], kann, in Relation zur Thrombozytenzahl gesetzt (VITRO-VWF-Antigen in % dividiert durch PLT in G/l [13]), bei fast 3 von 4 Patient*innen, die keine der in Baveno VII vorgeschlagenen „Ruled-in“- oder „Ruled-out“-Kriterien erfüllen, eine CSPH mit hoher Sicherheit ausschließen (VTRO ≤ 1,5) oder diagnostizieren (VITRO ≥ 2,5; [14]). Am Ende bleiben nur knapp 10–15 % der kompensierten ACLD-Patient*innen in der diagnostischen NIT-Grauzone; diese sollten entweder mittels Lebervenendruckmessung evaluiert oder jährlich auf NIT-Dynamiken hin untersucht werden. Die nichtinvasive CSPH-Diagnostik basierend auf Baveno VII bzw. unter Einbeziehung des VITRO ist in Abb. 1 zusammengefasst.

Abb. 1
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Vorgeschlagener Algorithmus zur nichtinvasiven Diagnostik der klinisch signifikanten portalen Hypertonie (CSPH) mittels Lebersteifigkeit (LSM), Thrombozytenzahl (PLT), von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF-Ag) und VWF-PLT-Ratio (VITRO-Score)

Dekompensationsprophylaxe mit nichtselektiven β-Blockern

Ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung der CSPH kann und soll nach Baveno VII eine Therapie mit Carvedilol als Dekompensationsprophylaxe eingeleitet werden, auch wenn prospektive Studien zum Nutzen einer NIT-gesteuerten Therapie der CSPH noch ausständig sind [1]. Eine Gastroskopie ist damit nicht mehr zwingend notwendig, da die damit gewonnene Information (Varizenstatus) keine direkte Relevanz auf das klinische Management mehr hat. Generell sind Ligaturen vor einer stattgehabten Blutung nicht mehr indiziert, solange eine medikamentöse Therapie nicht dezidiert abgelehnt bzw. nicht toleriert wird.

Letztgenanntes (Präferenz NSBB über endoskopische Therapie) gilt auch für Patient*innen mit einem bereits stattgehabten Dekompensationsereignis (Aszites/hepatische Enzephalopathie), auch wenn die Therapieindikation in diesem Fall formell noch an das Vorliegen von Varizen geknüpft ist. Basierend auf pathophysiologischen Überlegungen kann aber auch hier eine universelle medikamentöse Therapie zur Prävention weiterer Dekompensationsereignisse in Erwägung gezogen werden.

Zu beachten ist, dass NSBB immer eingeschlichen werden sollen. Die initialen Dosierungen liegen bei 6,25 mg (Einzeldosis) pro Tag für Carvedilol bzw. 20–40 mg pro Tag für Propranolol (aufgeteilt auf eine Morgen- und Abenddosis); bei guter Verträglichkeit kann nach 3 Tagen auf die Zieldosis von 12,5 mg für Carvedilol (Einzeldosis) bzw. schrittweise alle 3 Tage auf eine Zieldosis von 80–160 mg pro Tag für Propranolol (aufgeteilt auf eine Morgen- und Abenddosis) gesteigert werden. Eine Steigerung auf die genannten Zieldosen soll nur dann nicht durchgeführt werden, wenn ein systolischer Blutdruck < 90 mm Hg bzw. ein mittlerer arterieller Blutdruck < 65 mm Hg (beide Wirkstoffe) bzw. eine Ruheherzfrequenz von < 55 Schlägen pro Minute (Propranolol) vorliegt [15, 16]. Bei Patient*innen mit rekurrentem bzw. refraktärem Aszites erscheint eine Begrenzung der Tageshöchstdosis von 80 mg Propranolol sinnvoll. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Visite kontrolliert und gegebenenfalls die NSBB-Dosierung angepasst werden. Weiters sollten NSBB bei (akutem) Nierenversagen mit einem Kreatininwert > 1,5 mg/dl pausiert werden [17], nicht hingegen bei Infektionen, solange eine adäquate systemische Hämodynamik vorliegt, denn NSBB scheinen im ACLD-Kontext auch antiinflammatorische Effekte aufzuweisen [18, 19].

Sekundärprophylaxe

Im Gegensatz zur Primärprophylaxe soll nach stattgehabter Ösophagusvarizenblutung eine kombinierte Therapie mit NSBB und wiederholter Ligatur durchgeführt werden [1]. Sofern die stärkere Senkung des arteriellen Blutdrucks toleriert wird, sollte auch in der Sekundärprophylaxe Carvedilol gegenüber Propranolol bevorzugt eingesetzt werden, da es zu einer ausgeprägteren HVPG-Reduktion führt [20]. Patient*innen mit Zustand nach Blutung und höhergradigem Aszites sollten aber immer auch für die Implantation eine transjugulären portosystemischen intrahepatischen Shunts (TIPS) evaluiert werden [1], da dieser insbesondere bei rekurrentem, aber noch nicht refraktärem Aszites neben der Asziteskontrolle auch die Prognose verbessert und eine hocheffektive Blutungsprophylaxe darstellt [21]. Von endoskopischer Seite sollten nach einer Varizenblutung alle 2–4 Wochen Ligaturen durchgeführt werden, bis keine großen Varizen mehr vorliegen und somit eine Eradikation erzielt wurde. Die erste Kontrollgastroskopie soll 6 Monate nach Eradikation durchgeführt werden, in der Folge sollen alle 12 Monate Kontrollgastroskopien erfolgen. Beim Wiederauftreten endoskopisch therapiebedürftiger Varizen soll dasselbe Eradikationsschema erneut gestartet werden [22]. Kommt es in der Sekundärprophylaxe trotz adäquater, kombiniert medikamentös-endoskopischer Therapie zu erneuten Blutungsereignissen (rekurrente Varizenblutung), besteht eine harte Indikation für eine TIPS-Implantation. Eine TIPS-Implantation soll ebenfalls erwogen werden, wenn eine Therapie mit NSBB nicht toleriert wird und somit keine adäquate Sekundärprophylaxe möglich ist.

Therapie der akuten portalhypertensiven Blutung

Präsentieren sich Patient*innen mit bekannter oder suspizierter ACLD mit Zeichen einer oberen gastrointestinalen Blutung (Hämatemesis oder Meläna), besteht der dringliche Verdacht auf Varizenblutung. Konsequentes präinterventionelles Management ist hier von entscheidender Bedeutung [1, 16, 22]. Hämodynamisch instabilen Patient*innen soll Volumen bis zur Stabilisierung angeboten werden, wobei Bluttransfusionen nur bei einem Hämoglobinwert < 7 g/dl (bzw. < 9 g/dl bei kardiovaskulärer Komorbidität) durchgeführt werden sollten. Eine Atemwegssicherung im Sinne einer Intubation soll dann erfolgen, wenn es die Schwere der Hämatemesis gebietet bzw. eine höhergradige Enzephalopathie vorliegt. Weiters sollte umgehend eine vasoaktive Therapie eingeleitet werden, wobei hierfür entweder eine kontinuierliche Somatostatininfusion (z. B. 6 mg ad 50 ml NaCl in einer Dosierung von 4,2 ml/h) oder eine wiederholte Terlipressinbolustherapie (1 mg alle 4–6 h) angewendet werden können. Auch eine rasche antibiotische Therapie soll etabliert werden; hier können entweder Cephalosporine der 3. Generation oder Aminopenicillin-β-Laktamase-Hemmer-Kombinationen eingesetzt werden. Sofern kein Therapieversagen vorliegt, ist von einer Substitution von Gerinnungsfaktoren/FFP oder Thrombozytenpräparaten abzusehen, da iatrogene Veränderungen („Optimierungen“) von Labortests unzureichend mit der hämostatischen Situation korrelieren und das der Blutung zugrunde liegende Problem, also die portale Hypertonie, nicht behoben, sondern mitunter aggraviert wird [23]. Ebenso sollten Protonenpumpeninhibitor abgesetzt werden [24], solange nicht eine alternative, damit zu behandelnde Blutungsquelle (z. B. Ulcus duodeni) gesichert wird oder eine anderweitige evidenzbasierte Indikation vorliegt.

Eine Endoskopie soll innerhalb von 12 h erfolgen. Können als mögliche/aktive Blutungsquelle Ösophagusvarizen identifiziert werden, sollen diese ligiert werden. Finden sich Fundusvarizen (GOV‑2 bzw. IGV-1) oder ektope Varizen als anzunehmende Blutungsquelle, sollen diese einer Cyanacrylatklebung zugeführt werden. Ist die Blutstillung erfolgreich, soll die vasoaktive Therapie für 2 bis maximal 5 Tage fortgesetzt und in der Folge umgehend eine adäquate, medikamentös-endoskopische Sekundärprophylaxe wie oben beschrieben etabliert werden. Ist die Blutstillung nicht erfolgreich, soll eine 2. Endoskopie durch eine*n erfahrene*n Untersucher*in durchgeführt werden. Falls eine endoskopische Blutstillung nicht erzielt werden kann, soll eine Rescue-Therapie mittels Blutungsstent (SX-Ella Danis) bzw. Linton-Nachlas für Fundusvarizen erfolgen – grundsätzlich sollte vor einer Entfernung eine TIPS-Implantation erfolgen.

Auch bei erfolgreicher Blutstillung sollte immer auch eine Computertomographie des Abdomens zur Diagnostik hinsichtlich einer splanchnischen Venenthrombose bzw. als Vorbereitung für eine eventuell notwendige TIPS-Implantation durchgeführt werden. Eine sog. präemptive (vormals „early“) TIPS-Implantation innerhalb von 24–72 h ist auch bei CTP B8 (neu mit Baveno VII – vormals B7) bis B9 mit aktiver Blutung trotz vasoaktiver Therapie im Rahmen der Endoskopie sowie bei allen Patient*innen mit CTP C10 bis C13 indiziert, da gezeigt werden konnte, dass diese Patient*innen im Fall einer TIPS-Implantation ein besseres Langzeitüberleben aufweisen als Patient*innen, die einer herkömmlichen Sekundärprophylaxe zugeführt werden [25].

Management nach Behebung des primären ätiologischen Faktors

Der Großteil der bisherigen Erkenntnisse zur Diagnostik und Therapie der portalen Hypertonie wurden bei Patient*innen mit aktiver Grunderkrankung bzw. Ätiologie der ACLD gewonnen. Durch die breite Verfügbarkeit hocheffektiver antiviraler Therapien konnte der primäre ätiologische Faktor bei einer Vielzahl an Patient*innen in den letzten Jahren beseitigt werden, was sich auch in prognostisch günstigen Änderungen im HVPG niederschlägt [26,27,28,29].

Mit dem jüngsten Baveno-Konsensus wurde dieser Entwicklung Rechnung getragen und es liegen nun auch Empfehlungen zum Management der portalen Hypertonie nach Behebung/Suppression des primären ätiologischen Faktors (i.e. Alkoholabstinenz, HCV-Eradikation oder HBV-Suppression) vor [1]. Eine gepoolte Analyse zuvor publizierter Kohorten konnte zeigen, dass – ähnlich zu den NIT-Kriterien bei aktiver Ätiologie – eine CSPH bei Patient*innen mit einer Lebersteifigkeit ≥ 25 kPa angenommen („ruled in“) werden kann, während diese bei Patient*innen mit einer Lebersteifigkeit < 12 kPa und einer Thrombozytenzahl > 150 G/l auszuschließen ist („ruled out“; [30]). Im Langzeitverlauf kam es fast ausschließlich bei Patient*innen, die trotz Heilung der Hepatitis C eine Lebersteifigkeit ≥ 25 kPa aufwiesen, zu Dekompensationsereignissen. Ähnliches wurde auch bei Hepatitis B im Fall einer nachhaltigen Virussuppression beobachtet [31]. Die daraus resultierenden praktischen Empfehlungen für HCV-Patient*innen nach Heilung der Hepatitis C sind in Abb. 2 dargelegt, wobei sich diese Empfehlungen vermutlich auch auf Patient*innen mit Alkoholabstinenz oder HBV-Suppression anwenden lassen.

Abb. 2
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Praktischen Empfehlungen zum Management der portalen Hypertonie bei Patient*innen mit geheilte Hepatitis C

Wichtig zu betonen ist, dass die Patient*innen nach erfolgreicher ätiologischer Therapie zwar mitunter ein vergleichsweise geringes Risiko für CSPH-assoziierte Komplikationen aufweisen, das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms jedoch nach wie vor erhalten bleibt. Die Empfehlungen zum Screening bei ACLD bleiben somit von einer ätiologischen Therapie unberührt.

Weitere praxisrelevante Aspekte

Das Hauptaugenmerk dieses Artikels lag auf Baveno VII und damit der portalhypertensiven Blutung. Das Management der anderen Komplikationen der portalen Hypertonie wird im 2023 erscheinenden Billroth-IV-Konsensus abgehandelt, bis dahin darf für die klinische Praxis auf den noch gültigen Billroth-III-Konsensus verwiesen werden [22].

Fazit für die Praxis

Der Baveno-VII-Konsensus markierte einen Paradigmenwechsel bei Patient*innen mit kompensierter ACLD: weg vom Screening auf das Vorliegen von Varizen und der Blutungsprophylaxe hin zur nichtinvasiven Diagnose der CSPH und zur Dekompensationsprophylaxe mit Carvedilol. Die Diagnose einer CSPH und die damit einhergehende Indikation zur Carvediloltherapie kann anhand breit verfügbarer NIT (z. B. Lebersteifigkeit ≥ 25 kPa) gestellt werden. Sollte es zu einer Varizenblutung kommen, sind kleinere Änderungen bezüglich der Akuttherapie zu beachten. Carvedilol kann und sollte nun auch in der Sekundärprophylaxe der Varizenblutung eingesetzt werden, wobei bei Patient*innen mit rekurrentem bzw. refraktärem Aszites eine TIPS-Implantation zu erwägen ist. Mit Baveno VII liegen nun auch spezifische Empfehlungen für das Management nach der Behebung/Suppression des primären ätiologischen Faktors (Alkoholabstinenz, HCV-Eradikation oder HBV-Suppression) vor.