Einleitung

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) werden seit den späten 1980er-Jahren als wirksame Hemmer der gastralen Säuresekretion aus den Belegzellen (Parietalzellen) eingesetzt. Der erste klinisch eingeführte PPI war Omeprazol gefolgt von Analogsubstanzen wie Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol. PPI hemmen die H+/K+-ATPase an der luminalen Seite der Belegzellen und reduzieren damit den Transport von Protonen (H+) in den Magensaft. Indikationen für die Verabreichung von PPI sind magensäureassoziierte Erkrankungen, wie z. B. eine hyperazide Gastritis, Magen- und Duodenalulzera oder eine gastroösophageale Refluxkrankheit.

Beobachtungsstudien ergaben in der Folge einen Anstieg des osteoporotischen Frakturrisikos bei Einnahme von PPI [1,2,3,4]. Im Jahr 2010 veröffentlichte die U.S. Food and Drug Administration die Warnung über ein potenzielles Risiko für osteoporosebezogene Frakturen (Hüfte, Wirbelkörper, Radius) bei einer PPI-Therapie [5, 6]. Das somit schon länger bekannte Risiko von osteoporotischen Frakturen bei längerfristiger PPI-Therapie erfährt zunehmende Aktualität, da rezente Studien belegen, dass der Einsatz von PPI in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat. Daten aus Dänemark zeigen, dass der Verkauf von PPI im Zeitraum von 1999 bis 2016 eine Steigerung um 461 % aufwies. Im Jahr 2016 erhielten 9 % der Männer und 11,4 % der Frauen zumindest eine Verschreibung von PPI, verglichen mit 3 % bzw. 3,4 % 1999 [7]. Ähnliche Daten über eine signifikante Zunahme der PPI-Einnahme gibt es aus den USA: 2002 wurden bei 4 % von ambulanten Visiten PPI verwendet, 2009 lag der Wert bei 9,2 % [8]. In Schweden wurde 2010 festgestellt, dass eine von 9 älteren Personen eine langfristige PPI-Therapie (3 und mehr PPI-Verschreibungen pro Jahr) erhielt [9]. Weltweit hat der Einsatz von PPI in den letzten Jahren zugenommen. Weiterhin wurde festgestellt, dass PPI oft ohne strenge Indikation oder unnötig eingesetzt werden [6, 9]. Im Folgenden soll nun eine aktuelle Übersicht über die Auswirkungen einer PPI-Therapie auf den Knochen gegeben werden.

Assoziation von PPI-Einnahme und Frakturen

Seit den ersten Berichten über ein erhöhtes Frakturrisiko bei Einnahme von PPI [1, 2] wurden zahlreiche Studien publiziert, die die Assoziation von Knochenbrüchen mit einer PPI-Therapie bestätigten. Dazu wurden zuletzt ausführliche Übersichten veröffentlicht [6, 10,11,12,13]. In einzelnen Studien konnte allerdings diese generelle Assoziation zwischen PPI-Einnahme und erhöhtem Frakturrisiko nicht nachvollzogen werden [14, 15]. Vor allem die Mechanismen der Einwirkung von PPI auf das Frakturrisiko werden kontrovers diskutiert und sind noch nicht eindeutig geklärt. In den rezenten Übersichtsarbeiten und Metaanalysen wurden Beobachtungsstudien (Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien) berücksichtigt.

Im Review von Maes et al. [6] wird ein 25–50 % erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen mit der Einnahme von PPI assoziiert. Das Frakturrisiko scheint mit der Dosierung und der Dauer der PPI-Therapie positiv zu korrelieren [6]. Eine Fall-Kontroll-Studie aus Taiwan definierte die Dosierung der PPI-Therapie nach einer WHO-Klassifikation – „defined daily doses“ (DDD). Ein höherer DDD-Wert entspricht einer höheren Exposition gegenüber dem Medikament. Dabei ergab sich bei 29–70 DDDs eines PPI verglichen mit keinem PPI-Gebrauch eine „adjusted odds ratio“ (OR) von 1,67 für das Risiko einer Hüftfraktur, bei >70 DDDs eine „adjusted OR“ von 2,51 [16]. Eine Fall-Kontroll-Studie bei Männern mit einem Alter von 45 Jahren und mehr ergab, dass das Hüftfrakturrisiko bei einer PPI-Therapie anstieg, je länger diese andauerte [17]. In der Canadian Multicenter Osteoporosis Study, einer Kohortenstudie, wurden 9423 Patienten über 10 Jahre beobachtet. Eine PPI-Therapie war dabei mit einem 40 % erhöhten Risiko einer nichttraumatischen Fraktur assoziiert („hazard ratio“ [HR] 1,40) [18]. In einer prospektiven Kohortenstudie wurde bei Frauen mit einer PPI-Therapie von mindestens 2 Jahren ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko gefunden („adjusted HR“ 1,36), eine länger andauernde PPI-Therapie war mit einem weiteren Anstieg des Hüftfrakturrisikos verbunden: „adjusted HR“ von 1,42 bei 4 Jahren Therapie und „adjusted HR“ von 1,55 nach 6–8 Jahren Therapie [19]. Eine weitere Metaanalyse von 11 Beobachtungsstudien ergab ein erhöhtes Hüftfrakturrisiko (relatives Risiko [RR] 1,30), ein erhöhtes Wirbelfrakturrisiko (RR 1,56) und ein erhöhtes Risiko für alle Frakturen (RR 1,16) assoziiert mit einer PPI-Therapie. In derselben Metaanalyse zeigten Histamin-2-Rezeptorblocker keine Assoziation mit einem erhöhten Frakturrisiko [20].

Weitere rezente Metaanalysen ergaben folgendes: PPI-User haben ein 26 % erhöhtes Risiko einer Hüftfraktur verglichen mit PPI-Nonusern (17 Studien) [10]. Eine PPI-Therapie ist signifikant mit einem erhöhten Hüftfrakturrisiko assoziiert (24 Studien, relatives Risiko RR 1,20) verglichen mit Patienten ohne PPI-Therapie [11]. Das Risiko für jedwede Fraktur (HR 1,30), für Hüftfrakturen (HR 1,22) und für Wirbelfrakturen (HR 1,49) ist bei PPI-Usern verglichen mit PPI-Nonusern erhöht (32 Studien) [12]. In der DVO-Leitlinie 2017 wird die Langzeiteinnahme von PPI als schwacher bis mäßiger Frakturrisikofaktor bewertet. Dabei wird ein Review von Abramowitz et al. zitiert mit folgenden Frakturwahrscheinlichkeiten unter PPI-Einnahme: für Wirbelfrakturen eine OR von 1,16–1,50, für Hüftfrakturen eine OR von 1,23–1,30 und für jedwede Fraktur eine OR von 1,20–1,56 [21, 22].

PPI und Osteoporose – Theorien zur Pathogenese

Der Großteil der Beobachtungsstudien ergab eine Assoziation von PPI-Therapie und einem erhöhten Frakturrisiko. Dies erlaubt aber keine Aussage über eine Kausalität. Der Mechanismus, wie eine PPI-Therapie das Frakturrisiko erhöht, ist derzeit letztlich nicht geklärt. Diskutiert werden folgende Ursachen: Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD), gestörte Absorption von Kalzium, Magnesium und Vitamin B12, Hypergastrinämie und erhöhtes Sturzrisiko [6, 13].

Knochendichte – Knochenqualität

Einen möglichen Zusammenhang einer chronischen PPI-Therapie mit einem akzelerierten BMD-Verlust untersuchten 2 kanadische Studien. Eine signifikante Abnahme der BMD durch PPI konnte dabei nicht festgestellt werden [23, 24]. Eine rezent publizierte Studie dieser Arbeitsgruppe verglich PPI-User mit PPI-Nonusern mittels dreidimensionaler quantitativer Computertomografie (3D-QCT) am Femur. Die Patienten erhielten PPI mindestens über 5 Jahre. Dabei ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied sowohl in der Standard-BMD-Messung (DXA) als auch in der volumetrisch gemessenen BMD (3D-QCT). Somit war keine Änderung der Knochenstärke („bone strength“) und Knochenstruktur durch PPI nachweisbar [25]. Andererseits untersuchte eine Studie den Einfluss einer PPI-Therapie auf die BMD mittels pQCT im Bereich der Tibia. Dabei hatten PPI-User eine niedrigere trabekuläre BMD im Vergleich zu PPI-Nonusern, während die kortikale BMD nicht unterschiedlich war. Dieses Ergebnis legt nahe, dass PPI einen negativen Effekt auf den trabekulären Knochen haben und somit zu einer Osteoporose führen können [26]. Eine südkoreanische Studie untersuchte einen möglichen Einfluss von PPI auf den „trabecular bone score“ (TBS). Bei den gegenwärtigen PPI-Usern fand sich ein signifikant niedrigerer TBS verglichen mit Nonusern, nicht jedoch bei Patienten mit einer PPI-Einnahme in der Vergangenheit. Es wird gefolgert, dass eine laufende PPI-Therapie die trabekuläre Knochenqualität beeinträchtigt – ein Effekt, der möglicherweise reversibel ist [27]. Eine Untersuchung bei postmenopausalen Frauen in Deutschland ergab, dass PPI ein Risikofaktor für eine Osteoporose (ICD-10-Diagnose) darstellt (OR 1,62). Das Osteoporoserisiko steigt mit der Therapiedauer an [28].

Gestörte Absorption von Kalzium, Magnesium und Vitamin B12

Die durch PPI verursachte Hypochlorhydrie wird als Ursache für eine verminderte intestinale Kalzium-Absorption angenommen. In weiterer Folge kommt es zu einem Anstieg von Parathormon (PTH), um durch vermehrte Knochenresorption Kalzium zu mobilisieren [13]. Eine kleine, aber gut geplante Studie an 18 gesunden Frauen (Alter 65–89 Jahre) untersuchte die Kalziumabsorption unter Omeprazol vs. Placebo in einem Zeitraum von 7 Tagen. Dabei zeigte sich, dass die Kalziumabsorption von 9,1 % unter Placebo auf 3,5 % unter Omeprazol reduziert wurde. Somit ergab sich eine signifikante Reduktion der Kalziumabsorption bei einer kurzfristigen PPI-Therapie. Es bleibt aber offen, ob dieser Effekt langfristig von Bedeutung ist ([29], zitiert in [6]). Der Einfluss einer PPI-Therapie über 26 Wochen auf den Knochen- und Mineralstoffwechsel verglichen mit Placebo wurde prospektiv und doppelblind an 115 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Dabei ergab sich ein Anstieg der Knochenumbaumarker Prokollagen Typ 1 N‑terminales Propeptid (P1NP) und C‑terminales Telopeptid des Typ 1 Kollagens (CTX) in der PPI-Gruppe, allerdings innerhalb des Referenzbereichs. PTH sowie Serum- und Harnspiegel von Mineralstoffen zeigten aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, die Kalziumabsorption war nicht reduziert durch eine PPI-Therapie. In dieser relativ kurzfristigen Studie an einer kleinen Patientengruppe ergab sich somit kein klinisch bedeutsamer Effekt auf die Homöostase des Knochen- und Mineralstoffwechsels [30]. Auch eine verminderte Absorption von Magnesium durch die Hypochlorhydrie wird postuliert [13]. Ein Magnesiummangel vermindert die Osteoblastenaktivität, vermehrt die Osteoklastenzahl und kann die Knochensteifigkeit vermindern [13]. Die Absorption von Vitamin B12 ist bei einer PPI-Therapie beeinträchtigt [31]. Ein Vitamin‑B12-Mangel führt zu Hyperhomocysteinämie, die ihrerseits durch eine verminderte Qualität der Kollagenmatrix die Knochenqualität beeinträchtigen kann. Weiterhin kann ein Vitamin‑B12-Mangel zu neurologischen Erkrankungen führen und zu Muskelschwäche beitragen, sodass sich das Sturzrisiko erhöht [13].

Hypergastrinämie

Eine PPI-Therapie bewirkt über den Anstieg des pH-Wertes eine Stimulation der gastrinproduzierenden Zellen (G-Zellen) des Antrums und damit eine Hypergastrinämie, die Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel hat [10, 13]. Die Hypergastrinämie steigert die Histaminproduktion in den enterochromaffinen Zellen und stimuliert dadurch (frustran) die Belegzellen. Die Stimulation der G‑Zellen durch PPI scheint ein kompensatorischer Versuch zu sein, trotzdem direkt und über Histamin die Belegzellen zu stimulieren und Säure zu erzeugen. Histamin bewirkt aber auch direkt eine Aktivierung der Osteoklasten [13]. Gastrin bewirkt weiterhin einen Anstieg von PTH (sekundärer Hyperparathyreoidismus), sodass auch dadurch die Knochenresorption gesteigert wird [32].

Sturzrisiko

Eine weitere diskutierte Erklärung für die Assoziation einer PPI-Therapie mit einem erhöhten Frakturrisiko ist ein durch PPI verursachtes erhöhtes Sturzrisiko. In einer prospektiven Studie aus Australien zeigte sich eine Assoziation einer längerfristigen PPI-Therapie (>1 Jahr) mit einem erhöhten Sturzrisiko („adjusted OR“ 1,51), auch objektive klinische Kriterien, wie z. B. der Timed-up-and-go-Test, waren durch die PPI-Therapie beeinträchtigt [33]. Der schon früher erwähnte mögliche Vitamin‑B12-Mangel bei PPI-Therapie kann über eine neurologische Störung wie eine periphere Neuropathie oder eine Gangstörung die Sturzneigung begünstigen. Betreffend das Sturzrisiko sind die Studienergebnisse aber widersprüchlich. So konnte eine Studie aus Großbritannien keine Assoziation einer laufenden PPI-Therapie mit einem erhöhten Sturzrisiko nachweisen [34].

Die in der Literatur diskutierten Ursachen für eine Osteoporose bzw. für ein erhöhtes Frakturrisiko bei einer PPI-Therapie sind somit vielfältig und komplex. Dies wird in Tab. 1 vereinfacht dargestellt.

Tab. 1 Osteoporose/erhöhtes Frakturrisiko bei Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren, in der Literatur diskutierte Ursachen (↓ Abnahme, ↑ Zunahme)
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Interaktionen zwischen PPI und Bisphosphonaten bzw. Teriparatid

Eine orale Bisphosphonattherapie kann Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt (z. B. gastroösophagealer Reflux, Gastritis, Dyspepsie) verursachen, sodass säurehemmende Medikamente, meist PPI, zusätzlich verabreicht werden. Einige Studien ergaben nun den Hinweis, dass eine Kombination von Bisphosphonaten mit PPI den fraktursenkenden Effekt der Bisphosphonate reduziert bzw. dass das Frakturrisiko bei dieser Kombination weiter ansteigt. Eine koreanische Fall-Kontroll-Studie ergab eine OR von 1,30 für eine Hüftfraktur bei einer PPI-Therapie ohne Bisphosphonat. Die OR erhöhte sich auf 1,71 bei Patienten, die PPI in Kombination mit einem Bisphosphonat erhielten. Das Frakturrisiko stieg bei höheren kumulativen PPI-Dosen an [35]. Eine dänische Kohortenstudie ergab, dass eine gleichzeitige Therapie mit PPI und Alendronat mit einer dosisabhängigen Abschwächung der Risikoreduktion von Hüftfrakturen durch Alendronat assoziiert war, allerdings nur bei Patienten mit einem Alter von 70 Jahren und darüber. Bei Einnahme von Alendronat in Kombination mit einem H2-Rezeptorblocker zeigte sich hingegen keine Abschwächung der Hüftfrakturrisikoreduktion [36]. Andererseits konnte in einer japanischen Untersuchung eine größere Zunahme der BMD durch Risedronat festgestellt werden, wenn eine Kombination mit einem PPI erfolgte [37]. Es liegen 2 Metaanalysen zum Thema Kombination von Bisphosphonaten mit PPI vor [38, 39]. Die gepoolte Analyse von Yang et al. ergab ein signifikant höheres Gesamtfrakturrisiko (OR 1,52/p 0,025) bei der Bisphosphonat/PPI-Gruppe vs. der Bisphosphonatgruppe bei beträchtlicher Heterogenität der Studien. Daraus wird gefolgert, dass eine Interaktion assoziiert mit einem erhöhten Frakturrisiko zwischen Bisphosphonat- und PPI-Therapie besteht [39]. Als Ursache dafür werden eine möglicherweise beeinträchtigte Resorption oraler Bisphosphonate durch PPI oder eine direkte Interaktion von PPI und Bisphosphonaten am Osteoklasten diskutiert [40]. Falls PPI bei einer Bisphosphonattherapie indiziert sind, sollten diese so kurz wie möglich verabreicht werden unter Beachtung von möglichen Frakturrisikofaktoren. Als alternative säurehemmende Therapie sind Histamin-2-Rezeptorblocker geeignet, die keine Verminderung der fraktursenkenden Wirkung von Bisphosphonaten gezeigt haben [36, 41]. Andererseits ist bei Osteoporosepatienten, die eine PPI-Therapie benötigen, eine intravenöse Bisphosphonatgabe eine sinnvolle Option.

Teriparatid

In einer speziellen Auswertung der VERO-Studie wurde gezeigt, dass auch unter einer wirksamen fraktursenkenden Therapie mit Teriparatid vermehrt neue Wirbelfrakturen oder Verschlechterungen von Wirbelfrakturen bei einer gleichzeitigen Gabe von PPI auftraten im Vergleich dazu, wenn dies nicht der Fall war [42]. Eine Erklärung für diese Beobachtung konnte nicht gegeben werden.

Fazit für die Praxis

  • Eine Protonenpumpeninhibitor(PPI)-Therapie ist mit einem erhöhten Risiko für osteoporosebezogene Frakturen assoziiert. Ab einer PPI-Anwendung über 3 Monate besteht laut DVO-Leitlinie das erhöhte Frakturrisiko, nach anderen Autoren ab einer Therapie von mehr als einem Jahr. Kurzfristiger PPI-Gebrauch ist nicht frakturgefährdend. Nach Absetzen der PPI sinkt das Frakturrisiko wieder. Mit steigender PPI-Dosis erhöht sich das Frakturrisiko.

  • Die Ursache für die Assoziation einer PPI-Therapie mit einem erhöhten Frakturrisiko ist nicht eindeutig geklärt und multifaktoriell.

  • Bei einer Kombination von PPI mit Bisphosphonaten wird die frakturhemmende Wirkung der Bisphosphonate durch PPI reduziert. Als alternative Säurehemmer können Histamin-2-Rezeptorblocker eingesetzt werden. Auch eine Umstellung von einer oralen auf eine intravenöse Bisphosphonattherapie ist möglich. Eine Kombination von Teriparatid mit PPI steigert ebenfalls das Frakturrisiko gegenüber dieser Therapie ohne gleichzeitige PPI-Gabe.

  • Eine PPI-Therapie sollte nur bei eindeutiger Indikation und so kurz wie möglich erfolgen, bei osteoporose- bzw. frakturgefährdeten Patienten nach besonders strengen Kriterien.