In diesem Artikel erfolgt eine Übersicht über Ursachen von Hypoglykämien beim Erwachsenen ohne Diabeteserkrankung, deren klinischen Charakteristika sowie die empfohlenen Untersuchungen in der Abklärung. Dabei werden vor allem jene Erkrankungen dargestellt, welche zu einer endogenen Hyperinsulinämie führen. In der Differenzialdiagnose stellen die faktitiellen Hypoglykämien eine Herausforderung dar, auf diese wird hier nicht weiter eingegangen.

Was passiert bei einer Hypoglykämie?

Die Regulation des Blutzuckers im normoglykämischen Bereich erfolgt durch ein komplexes Regelwerk zwischen den Beta- und Alphazellen im endokrinen Teil des Pankreas, Glykogenolyse und Glukoneogenese in Leber sowie Muskel und Niere und dem Nervensystem mit unterschiedlicher sympathoadrenaler Aktivierung. Bei Abfall des Blutzuckers kommt es physiologischerweise zur Abnahme der Insulinsekretion, Steigerung der Glukagonausschüttung und in weiterer Folge zum Anstieg von Adrenalin, Cortison und Wachstumshormon mit dem Ziel, Glukose aus der endogenen Produktion zu mobilisieren [1].

Die häufigsten Ursachen für Hypoglykämien sind bekannterweise die Insulintherapie sowie die antidiabetische Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder den kaum mehr eingesetzten Gliniden. Tab. 1 gibt eine Übersicht von Ursachen bzw. Erkrankungen welche zu Nicht-Diabetes-assoziierten Hypoglykämien führen können.

Tab. 1 Ursachen von Hypoglykämien bei Erwachsenen ohne Diabeteserkrankung
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Fallpräsentation

Ein 30-jähriger Mann wurde wegen gehäuften Auftretens von Wesensveränderungen im Rahmen eines gastrointestinalen Infekts stationär aufgenommen. Bis vor zwei Jahren war der Patient gesund, dann bemerkte er Episoden mit Taubwerden des Munds, Schwindel, verschwommenem Sehen und Störungen in der Konzentration mit „Blackouts“. Angehörige berichten von kindhaftem Verhalten sowie unsinnigem Reden während dieser Phasen. Sechs Monate vor Aufnahme nahmen diese Episoden zu, und die Symptome traten nachts, vor Mahlzeiten auf und besserten sich durch Zufuhr von Kohlenhydraten. Er hat 7 kg in dieser Zeit zugenommen. Eine neurologische Abklärung erbrachte die Diagnose von Panikattacken. Er nahm keine Drogen oder Anabolika ein, jedoch wurden Eiweißpräparate im Rahmen seines Bodybuilder-Trainings eingenommen. In der Familie gab es keine Erkrankungen des Pankreas oder des Immunsystems sowie keine Einnahme von Diabetesmedikamenten. Bei Aufnahme hatte der Patient einen Blutzucker von 27 mg/dl, und sein Gewicht lag bei 104 kg (BMI 32,5 kg/m2).

Was ist die Whipple-Trias?

Die Whipple-Trias besteht aus den klinischen adrenergen und/oder neuroglykopenischen Symptomen der Hypoglykämie (Tab. 2) plus dokumentierter Blutzuckermessung mit Plasmaglukose ≤ 55 mg/dl (früher ≤ 45 mg/dl) und einer raschen Besserung der Symptome durch Zufuhr von schnellresorbierbaren Kohlenhydraten. Die ausführliche Erhebung der Symptome, Zeitpunkt des Auftretens (nüchtern, nachts, postprandial), Begleitumstände, Ernährungsgewohnheiten, Vorerkrankungen, Einnahme von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmittel, Familienanamnese und soziale Anamnese sind wegweisend in der Abklärung von Nicht-Diabetes-assoziierten Hypoglykämien. Bei Vorliegen der Whipple-Trias erhebt sich der Verdacht einer endogenen Hyperinsulinämie, und weitere diagnostische Evaluierung ist angezeigt [2].

Tab. 2 Symptome Hypoglykämie
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Wie wird ein 72-Stunden-Fastentest durchgeführt?

Der 72-h-Fastentest ist weiter der Goldstandard in der Diagnose von autonomen endogenen Hyperinsulinämien. Bis zu 90 % der Patienten mit Insulinomen bekommen Hypoglykämien in den ersten 48 h des Fastentests. Dabei ist die standardisierte Durchführung mit sorgfältiger Erhebung von Symptomen und Dokumentation der Blutabnahmen für die Interpretation essenziell. Im stationären Setting bekommt der Patient kein Essen für bis zu 72 h, aber er darf Wasser trinken. Die parallele Blutabnahme für Glukose, Insulin, C‑Peptid, Proinsulin und Ketone sollen alle 6 h durchgeführt werden. Wenn der Blutzucker (BZ) < 60 mg/dl sinkt, dann erfolgen die Blutabnahmen stündlich bzw. wenn eindeutig neuroglykopenische Symptome einer Hypoglykämie auftreten. Für einen positiven Fastentest muss eine dokumentierte Hypoglykämie (Serumglukose < 55 mg/dl) vorliegen. Am Ende des Fastentests wird 1 mg Glukagon intravenös gegeben und die Plasmaglukose nach 10, 20 und 30 min gemessen ([2]; Tab. 3).

Tab. 3 Ergebnisse des 72-h-Fastentests nach Ursache der Hypoglykämien und Werte des Patientenfalls
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Warum ist die parallele Messung von Insulin und C-Peptid sowie Proinsulin und Ketonkörpern (β-Hydroxybutyrat) notwendig?

Wenn C‑Peptid mit Insulin erhöht ist, spricht dies für eine endogene Hyperinsulinämie. Wenn C‑Peptid niedrig ist und Insulin erhöht, dann ist dies verdächtig auf eine exogene Insulinverabreichung im Rahmen einer Hypoglykämie factitia.

Proinsulin, eine Vorstufe des Insulins, wird nur zu 10 % ins Blut abgegeben und senkt den Blutzucker. Sehr selten kommt es zur kontinuierlichen Sekretion von Proinsulin durch Proinsulinome, welche zu Hypoglykämien führen [3]. Die Bildung von Ketonkörpern wird bei Hyperinsulinämie unterdrückt. Ein kontinuierlicher Anstieg der Ketone nach 18 h Fasten ist hinweisend für einen negativen Fastentest. Ketonwerte sowie der Glukoseanstieg nach Glukagongabe sind hilfreich in der Interpretation des Fastentests, wenn Insulin und C‑Peptid-Werte grenzwertig sind.

Weitere Abklärung bei positivem 72-h-Fastentest und Verdacht auf Insulinom?

Diese funktionellen neuroendokrinen Tumoren sind selten (4/1 Mio. Patientenjahre), machen 1–2 % aller Pankreastumoren aus und führen zu Hypoglykämien durch endogene Hyperinsulinämie. Ein gehäuftes Auftreten liegt bei MEN 1 vor [4]. Zu 90 % sind Insulinome gutartig und solitär und befinden sich im Pankreas. Die Lokalisationsdiagnostik kann sich aufgrund der Lage und der kleinen Größe schwierig gestalten. Routinemäßig werden eine Abdomensonografie, Computertomografie und/oder Magnetresonanztomografie des Pankreas durchgeführt. Ein EUS (endoskopischer Ultraschall) hat eine höhere Sensitivität, kleinere Tumore zu finden. Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafien mit 68Gallium-DOTANOC bzw. in manchen Fällen mit radioaktiv markiertem DOPA zeigen einen vermehrten Tracer-Uptake im Tumorgewebe. Eine weitere sehr hilfreiche Methode ist der SACT (Selektiver Kalzium-Stimulationstest) in der Lokalisation von Insulinomen, da Kalzium die Insulinausschüttung in den Insulinomzellen stimuliert [5,6,7].

Patientenfall Lokalisationsdiagnostik

Bei unserem Patientenfall wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: Abdomensonografie (kein Tumor), MR Pankreas (kein Tumor), 68Gallium-DOTANOC-PET/CT-Szintigrafie (Tracer-Uptake in Cauda), DOPA-PET/CT-Szintigrafie (kein Tracer-Uptake), EUS (Tumor im Caput und Cauda, Zeichen chronischer Pankreatitis). Im SACT zeigte sich eine vermehrte Insulinausschüttung nach Kalziumgabe in der A. mesenterica superior (Abb. 1). Ein weiteres PET/CT mit 68Ga-DOTA-Exendin‑4, durchgeführt in Basel, zeigte den Nachweis einer 16 × 8 mm messenden Raumforderung im Pankreaskopf rechts lateral der V. mesenterica superior. Es erfolgte eine Enukleation dieses Tumors, histologisch wurde ein Insulinom verifiziert, und der Patient war danach frei von Hypoglykämien.

Abb. 1
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Insulinkonzentrationen in der Vena hepatica zum Zeitpunkt 0 und 30, 60, 90 und 120 Sekunden nach arterieller Injektion von Kalziumglukonat während eines selektiven arteriellen Kalziumstimulationstests (SACT). Hier zeigt sich ein 17-facher Anstieg der Insulinkonzentration im Gebiet der A. mesenterica superior (Versorgung der kaudalen Anteilen des Caput pancreatis). A. lien. dist. Arteria lienalis distalis; A. lien. prox. Arteria lienalis proximalis; A. gastroduod. Arteria gastroduodenalis; A. mes. sup. Arteria mesenterica superior

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Die kausale Therapie des Insulinoms ist primär eine chirurgische Entfernung, wenn möglich Enukleation dieser Tumoren. Ist eine operative Sanierung nicht möglich, besteht die Möglichkeit einer Radiofrequenzablation oder medikamentöser Hemmung der Insulinsekretion mit Diazoxid, weiters können Somatostatinanaloga bei manchen Patienten effektiv sein. Bei malignen Insulinomen werden Everolimus, Sunitinib und Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) eingesetzt [8, 9].

Was ist eine Nesidioblastose?

Klinisch wird die Nesidioblastose als NIPHS („non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome“) bezeichnet und ist charakterisiert durch eine Hypertrophie der Betazellen. Diese führt vor allem zu postprandialen Hypoglykämien (Tab. 4), während die Insulinome vorwiegend nüchtern Hypoglykämien verursachen. Roux-en-Y-bariatrische Operationen können auch zu einer Nesidioblastose führen. Um diese Diagnose stellen zu können, wird neben dem negativen Fastentest ein Mahlzeitentoleranztest durchgeführt, wo sich Hypoglykämien induzieren lassen. In der radiologischen Bildgebung lässt sich kein Tumor darstellen, und im SACT zeigt sich eine vermehrte Insulinausschüttung aus multiplen Gefäßen [10, 11].

Tab. 4 Ursachen für Auftreten von postprandialen Hypoglykämien
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Wann wird ein Mahlzeitentoleranztest durchgeführt?

Zeigen sich in der Anamnese vorwiegend postprandiale Hypoglykämiesymptome, wird ein Mahlzeitentoleranztest durchgeführt. Nach der basalen (nüchtern) Blutabnahme wird eine Mahlzeit konsumiert mit schnell resorbierbaren Kohlenhydraten. Bei Patienten mit bariatrischen Operationen soll keine Flüssignahrung dafür verwendet werden. Leider hat sich keine standardisierte Mahlzeit bisher etabliert (Kohlenhydratmenge variiert zwischen 40 und 75 g). Blutabnahmen für Glukose, Insulin und C‑Peptid werden alle 30 min bzw. stündlich für 5 h durchgeführt. Ergänzend werden noch Proinsulin und Insulin-Antikörper bestimmt. Ein verlängerter OGTT (oraler Glukosetoleranztest) wird in der Evaluation von postprandialen Hypoglykämien nicht mehr eingesetzt, da dabei auch bei Gesunden bis zu 10 % Hypoglykämien induziert werden [2].

Warum kann es zu Hypoglykämien nach bariatrischer Chirurgie kommen?

Mit einer 5‑Jahres-Inzidenz von 13 % kommt es nach bariatrischen Eingriffen zu postprandialen Hypoglykämien, welche bei 1 % auch zu bedrohlichen Symptomen mit Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen führen. Die Ursachen sind multifaktoriell und noch nicht gänzlich erforscht. Einerseits führen Inkretine wie GLP‑1 (Glukagon-like-Peptide) und GIP (Gastric-inhibitory-Peptide) zu einer gesteigerten postprandialen Insulinsekretion, die Gegenregulation im Rahmen der Hypoglykämie ist postoperativ reduziert; ferner kommt es durch die geänderte gastrointestinale Anatomie zu erhöhten zirkulierenden Gallensäuren. Eine Inselzellhyperplasie (Nesidioblastose) kann in seltenen Fällen auftreten. Die Behandlung dieser Hypoglykämien liegt in der intensiven diätologischen Betreuung mit Meiden von schnellresorbierbaren Kohlenhydraten. Medikamentös können Acarbose, Diazoxid oder Somatostatinanaloga eingesetzt werden [12, 13].

Warum werden Insulin-Antikörper gemessen?

Erhöhte Insulin-Antikörper sowie ausgeprägte Insulinspiegel (> 1000 pmol/l) sind hinweisend auf ein autoimmunes Insulinsyndrom (Hirata-Krankheit). Patienten mit Autoimmunerkrankungen haben eine Prädisposition, und bestimmte Medikamente oder Virusinfektionen können Triggerfaktoren für die Ausbildung der Insulin-Antikörper sein. Sehr selten kommt es im Rahmen der Flier-Erkrankung (Typ-B-Insulinresistenz-Syndrom) zur Ausbildung von Antikörpern gegen den Insulinrezeptor. Bei diesem Krankheitsbild kommt es zu Nüchternhypoglykämien und auch insulinresistenten Hyperglykämien mit auch massiv erhöhten Insulinspiegeln und gleichzeitig reduzierten C‑Peptid- und Proinsulinwerten [14, 15].

Wann ist die Messung von „big“ IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2) indiziert?

Im Rahmen von Tumorerkrankungen (Non-Islet-Tumoren von mesenchymalem oder epithelialem Ursprung) kann es sehr selten paraneoplastisch zur Ausbildung von „big“ IFG2 kommen, einem Protein, welches den Insulinrezeptor stimuliert und vermehrt an IGF-Rezeptor bindet und somit die endogene Glukoseregulation stört und zu vor allem postprandialen Hypoglykämien führt. Laborchemisch sind eine Hypoinsulinämie, erniedrigte C‑Peptid-Werte sowie reduziertes IGF1 und IFG-BR und erhöhtes „big“ IGF2 hinweisend [16].

Fazit für die Praxis

  • Hypoglykämien mit Whipple-Trias sollen weiter abgeklärt werden.

  • Goldstandard ist der 72-h-Fastentest mit gleichzeitiger Messung von Glukose, Insulin, C‑Peptid, Proinsulin und Ketonen.

  • Lokalisationsdiagnostik erst bei Nachweis einer autonomen endogenen Hyperinsulinämie.

  • Das Insulinom ist ein seltener neuroendokriner Tumor, welcher vorwiegend nüchtern Hypoglykämien verursacht.

  • Hypoglykämien nach bariatrischen Operationen treten typischerweise postprandial auf.