Die vorliegende Übersicht über den Biomarker Lipoprotein(a), Lp(a), wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert [13, 26, 60]. Diese basiert auf Grundlagen der „Recommendation European Group on Tumor Markers“, der „S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit“, der „ESVM Guideline on peripheral arterial disease“, der „Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments“ und des „Rates über In-vitro-Diagnostika“ sowie der Neufassung der „Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen – Rili-BÄK“ [1, 2, 9, 12,13,14, 21, 40].

FormalPara Infobox 1 Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) oder auch Schaufensterkrankheit ist eine Systemerkrankung und bezeichnet eine teilweise oder komplette Einschränkung der Durchblutung der die Extremitäten versorgenden Arterien, wie der distalen Aorta bzw. der Arterien der Becken-Bein-Region [10,11,12,13, 21, 43,44,45,46, 67, 68]. In 95 % der Fälle liegt ursächlich eine Arteriosklerose vor, in etwa 5 % der Fälle entzündliche, genetische oder traumatische Faktoren, welche mit zunehmendem Lebensalter immer seltener, embolische Ereignisse dafür immer häufiger auftreten [13, 17, 19, 21, 27, 31, 51].

In Deutschland erfolgt die Stadieneinteilung üblicherweise nach Fontaine, im angelsächsischen Raum nach Rutherford ([3, 21, 35, 46]; Tab. 1).

Eine akute Extremitätenischämie als gefäßchirurgischer Notfall zeichnet sich durch eine Pulslosigkeit, Blässe, Kälte und ein sensomotorisches Defizit aus [8, 10, 16, 25, 26].

Zur nichtinvasiven Diagnostik eignet sich z. B. die Messung des Knöchel-Arm-Indexes (Ankle Brachial Index [ABI, Dopplerverschlussdruckmessung]), wobei ab einem Grenzwert von < 0,9 von einer PAVK gesprochen wird [10, 11, 13, 21, 35, 37, 43, 44, 46]. Werte zwischen 0,7 und 0,9 sprechen für eine milde, zwischen 0,5 und 0,7 für eine moderate und < 0,5 von einer schweren Krankheit [10]. Die Sensitivität eines ABI-Wertes < 0,9 für das Vorliegen einer mindestens 50 %igen Gefäßstenose (verifiziert mit dem Goldstandard Angiographie) beträgt nahezu 95 % in Ruhe, die Spezifität fast 100 % [11, 13, 21, 68]. Ein pathologischer ABI-Befund ist ein unabhängiger Indikator für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität [10, 13, 18].

Die über die Jahre kontinuierlich zunehmende Gesamtprävalenz der PAVK in Deutschland beträgt 3–10 %, wobei diese ab einem Alter von 70 Jahren auf 15–20 % ansteigt [10,11,12,13, 21, 23, 30, 46]. Die Inzidenz hat sich zwischen 2000 und 2010 in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen um 28,7 % und in Ländern mit hohem Einkommen um 13,1 % erhöht [13, 20,21,22, 30]. In jüngeren Altersgruppen tritt die Claudicatio bei Männern häufiger auf, wobei sich die Prävalenzen im Alter angleichen [11, 13, 21]. Frauen sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung älter, häufiger übergewichtig, haben des Öfteren eine kritische Extremitätenischämie sowie einen Gefäßverschluss, wobei Männer häufiger rauchen [13, 21, 25, 63, 67, 68].

Bei Afroamerikanern findet sich ein verdoppeltes PAVK-Risiko, welches nicht alleine durch das stärkere Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie Diabetes mellitus und Hypertonie zu erklären ist [13, 21, 25, 63, 67, 68].

Bei Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit kommt es zu einer deutlichen Zunahme des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos besonders bezüglich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte [5, 10, 11, 13, 21, 29, 46, 56].

Die 5‑Jahres-Mortalitätsrate eines PAVK-IV-Patienten überschreitet mit 55 % die von Mamma- und Prostatakarzinompatienten [8, 9, 12, 40, 63, 68].

Etwa 25 % der Patienten mit einer chronischen Extremitätenischämie benötigen innerhalb eines Jahres eine Amputation, wobei die 1‑, 5‑ und 10-Jahres-Mortalitäten bei 20–45 %, 40–70 % und 80–95 % liegen [10]. Beim Auftreten einer akuten Extremitätenischämie ist zu 10–15 % eine Amputation notwendig, und die 1‑Jahres-Mortalität beträgt 20 %, wobei die Prognose stark von der Zeit bis zur Revaskularisation, dem Ausmaß an Gewebe- und Nervenschäden sowie von weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren abhängt [10, 16, 53, 61,62,63,64].

Weitere Koinzidenzen betreffen die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Vorhofflimmern, das obstruktive Schlafapnoesyndrom und die Niereninsuffizienz, wobei die Prognose hierdurch dramatisch verschlechtert wird [10, 11, 13, 21, 40, 63,64,65]. Eine Herzinsuffizienz zusätzlich zur PAVK setzt die periphere Durchblutung durch die verminderte kardiale Auswurfleistung herab und verschlechtert die Offenheitsraten nach endovaskulärer Intervention, was zu gesteigerten Amputationsraten führt [3, 4, 12, 43, 44, 46]. Ein Diabetes mellitus stellt unabhängig vom Typ einen Risikofaktor für eine PAVK, insbesondere einer distal ausgeprägten AVK und einer koronaren Mehrgefäßerkrankung dar und führt vielmals zur Notwendigkeit einer koronaren und/oder peripheren Bypassoperation im Vergleich zu Nichtdiabetikern [10, 13, 21, 57]. Eine frühzeitig auftretende PAVK (vor dem 50. Lebensjahr) verläuft meist besonders aggressiv, zeigt allerdings im Verlauf der letzten Jahre eine steigende Inzidenz [46].

Zahlreiche Studien belegten eine Unterversorgung von PAVK-Patienten im Vergleich zu Patienten, die von einer koronaren Herzkrankheit betroffen sind [10, 13, 20,21,22, 40, 46, 52, 56, 58, 63].

Zur Diagnosestellung eignen sich die Anamnese, die körperliche Untersuchung mit besonderer Berücksichtigung der Inspektion (Hautfarbe, Behaarungsstatus, Wunden, trophische Störungen) und der Palpation (Hauttemperatur im Seitenvergleich, Pulsstatus), der ABI und bildgebende Verfahren wie die Ultraschalluntersuchung, CT- und MR-Angiographien sowie die digitale Subtraktionsangiographie [10, 13, 21, 46, 56].

Zu anderen Ursachen neben der Arteriosklerose, die eine Claudicatio auslösen können, zählen die Vaskulitis, kongenitale oder erworbene Gefäßmissbildungen, fibromuskuläre Dysplasien, periphere Embolien, zystische Adventitiadegenerationen, Kompressionssyndrome, Gefäßtumoren, Pseudoxanthoma elastica, Traumata oder Strahlenschäden, Claudicatio spinalis und eine venöse Claudicatio [10, 13, 21, 46].

Die Hauptrisikofaktoren für eine periphere arterielle Verschlusskrankheit sind Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Übergewicht, Niereninsuffizienz und eine positive Familienanamnese [10, 11, 13, 21, 35, 38, 43, 44, 46, 56]. Die Rolle von Alkohol als Risiko- oder Protektionsfaktor wird kontrovers diskutiert [11, 12].

Neuartige Risikofaktoren umfassen erhöhte Entzündungsparameter wie das C‑reaktive Protein (CRP), Fibrinogen und Plasma-Homoystein sowie auch Lipoprotein Lp(a) [6, 7, 10, 11, 46, 56].

Andere Risikofaktoren, wie z. B. Infektionen mit Windpocken, Herpes Zoster, Mumps, Pneumonien, chronische Bronchitis oder peptische Ulzera, werden ebenfalls in Studien diskutiert [4, 11].

Aus arbeitsmedizinischer Sicht gelten psychosoziale Faktoren wie Angst, mit der Arbeit assoziierter Stress und die Art, mit Konflikten am Arbeitsplatz umzugehen, aber auch ein sitzender Lebensstil oder die Exposition gegenüber Schwermetallen als Risikofaktoren, die mit der PAVK vergesellschaftet sein können [3, 11, 35, 38, 48, 67, 68].

Eine periphere arterielle Verschlusskrankheit beeinträchtigt massiv die Lebensqualität der betroffenen Patienten durch stadienabhängige Symptome, wie eingeschränkte Gehstrecke, Schmerzen, Ulzerationen, Gangrän und Amputation und stellt einen großen Kostenfaktor im Gesundheitssystem dar [5, 46].

Einen wichtigen Teil der Therapie neben interventionellen und operativen Revaskularisationsverfahren stellt eine Behandlung der Risikofaktoren dar, wie Nikotinkarenz, Blutdruck‑, Lipid- und Blutzuckereinstellung, Gewichtsreduktion und körperliches Training [10, 12, 46].

Tab. 1 Stadieneinteilung nach Fontaine, bzw. nach Rutherford der pAVK
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Biochemie von Lp(a)

Lp(a) wird in der Leber des Menschen synthetisiert. Es ist für den Transport der Fette im Blut zuständig. Das Lp(a) mit der Molmasse von 3–3,5 × 106 ist ein „low density lipoprotein“ (LDL), an dessen Apoprotein B (ApoB) ein weiteres Apolipoprotein, das Apo(a) gebunden ist [29, 39, 41, 42, 44, 58, 61]. Es besteht zu 35,5 % aus Cholesterinestern, zu 30 % aus Proteinen, zu 19,5 % aus Phospholipiden, zu 8,5 % aus freiem Cholesterin und zu 2 % aus Triglyceriden und wird ausschließlich in der Leber produziert [28, 41, 44, 58, 61]. Personen mit hohem Apo(a)-Molekulargewicht haben eine niedrige Lp(a)-Plasmakonzentration, diejenigen mit geringem eine hohe [42, 44, 47,48,49,50, 58].

Apo(a) weist eine Strukturhomologie zum Plasminogen auf, dessen Gen ebenfalls auf dem Chromosom 6 lokalisiert ist [35, 42, 44, 58, 61]. Lp(a) kompetiert mit Plasminogen, daher ist es sowohl in der Lage, die Bindung von Plasminogen an Fibrinogen und Fibrin zu hemmen als auch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin über den Gewebsplasminogen-Aktivator zu inhibieren [42, 44, 58, 61]. Aus diesem Grund ist zumindest bei Kindern und Jugendlichen ein erhöhtes Lp(a) mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromben und Schlaganfällen assoziiert [41, 42, 44, 58].

Lp(a) fördert die Entstehung der Arteriosklerose im gesamten Körper und deren Fortschreiten, u. a. der pAVK [11, 13, 21, 22, 29, 30, 34, 41, 42, 44,45,46, 58, 59, 61]. Lp(a) bindet über den Apo(a)-Anteil an Glykoproteine wie Laminin, bewirkt die Aktivierung von Entzündungszellen, glatten Muskelzellen und die verstärkte Synthese von alkalischer Phosphatase, die eine Kalzifikation katalysiert [28, 29, 58]. Zusätzlich stellt Lp(a) ein LDL-ähnliches Partikel dar, welches beträchtliche Mengen Cholesterin transportieren kann, allerdings nicht durch eine Statintherapie korrigierbar ist, folglich können sehr hohe Lp(a)-Konzentrationen eine Statinresistenz erklären [30, 44, 58].

Die Konzentrationen des zirkulierenden Lp(a) sind erblich, werden in den betreffenden Familien co-dominant vererbt und kaum durch Alter, Geschlecht, Umwelteinflüsse oder die Ernährung verändert [15, 29, 32, 42,43,44,45,46, 54, 61, 65].

Studien zeigen eine positive Assoziation zwischen der Lp(a)-Konzentration und dem Risiko der Gefäßerkrankung, koronaren Herzkrankheit und eines Schlaganfalls [15, 22, 28,29,30, 34, 41, 44, 45, 58, 59, 61, 64]. Zudem sind erhöhte Konzentrationen auch mit einem abdominellen Aortenaneurysma assoziiert [37]. Liegen noch weitere Faktoren wie eine LDL-C-Erhöhung oder ein vermindertes HDL‑C oder Hyperfibrinogenämie vor, steigt das Risiko weiter [22, 29, 58, 60, 66].

Eine Untersuchung aus dem Jahr 2020 zeigte, dass bei Patienten mit einer hohen Konzentration häufiger Interventionen der Beinarterien indiziert waren [13, 22, 29, 60,61,62,63, 66].

Ältere Studien vermuten einen Zusammenhang zwischen wiederholten Fehlgeburten und einer erhöhten Lp(a)-Konzentration [12, 14, 55, 61,62,63,64].

Zugelassene Therapien zur Senkung der Lp(a)-Konzentration existieren derzeit nicht [30, 61]. Lipidapheresen werden bei Patienten mit Werten über 600 mg/l durchgeführt, welche trotz maximaler medikamentöser Therapie eine progrediente KHK entwickeln [30, 44, 58, 61]. Die in Studien verwendeten Medikamente Niacin, PCSK9-Inhibitoren, Cholesterolester-Transfer-Proteininhibitoren und Mipomersen führen zu einer 20–30 %igen Reduktion, Antisense-Oligonukleotide sogar zu einer > 80 bis 99 %igen Reduktion [28, 30, 44, 61].

Die Bestimmung erfolgt aus dem Serum mittels Immunoassays wie ELISA [33, 34, 36]. Der Referenzbereich in Deutschland liegt bei < 300 mg/l, für Kaukasier < 200 mg/l und für Afroamerikaner < 300 mg/l und für Asiaten niedriger als für Kaukasier [15, 22, 29, 44, 45, 58,59,60,61]. Die Konzentration Lp(a) bleibt beim Menschen ein Leben lang stabil. Bei der Frau sollte eine Untersuchung des Werts vor sowie nach Abschluss der Menopause erfolgen, da während der Menopause der Spiegel des Proteins wesentlich ansteigt. Bei Männern bleibt die Lp(a)-Konzentration ebenfalls ein ganzes Leben lang stabil. Im Alter verändert sie sich kaum.

Die Festlegung eines allgemeingültigen Grenzwertes gestaltet sich allerdings schwierig, da verschiedene intra- und interindividuelle Isoformen des Proteins im menschlichen Körper vorliegen, die je nach verwendetem Immunoassay unterschiedlich erfasst werden und so zu verminderten oder erhöhten Konzentrationsmessungen führen können [22, 41, 42, 44, 58, 61].

Lp(a) ist im Serum oder Plasma bei Raumtemperatur etwa 1 Tag, bei 4 °C etwa eine Woche und bei −80 °C mehrere Monate stabil, nach einer tiefgefrorenen Lagerung über 6 Monate nimmt die Lp(a)-Masse allerdings um 23 % bei Konzentrationen im Bereich von 41–345 mg/l ab [41, 58]. Eine Blutentnahme im Sitzen führt zu ca. 5–10 % höheren Werten als im Liegen [41].

Leichte Konzentrationsanstiege werden durch Hypothyreose, Thyreostatikagaben, Antiandrogene, in der Lutealphase, Gabe von Tamoxifen, bei der diabetischen Nephropathie oder dem nephrotischen Syndrom, bei einer Statintherapie und beim Alkoholentzug beobachtet [42, 44, 58, 61].

Eine hyperthyreote Stoffwechsellage, die Substitution von T4, Androgene und Estrogene, eine cholestatische Lebererkrankung, Alkoholabusus, Nikotinsäure, orale Antidiabetika wie Pioglitazon, Rosiglitazon und Troglitazon tragen zu einem leichten Konzentrationsabfall von Lp(a) bei [44, 58, 69,70,71,72].

Indikation von Lp(a)

Unter folgenden Bedingungen ist die Indikation der Lp(a)-Bestimmung gegeben:

  • Bei Patienten mit der Anamnese peripherer Gefäßerkrankung

  • Früherkennung eines Atherosklerose-Risikos bei einer Dyslipidämie

  • Bei Personen mit positiver Familienanamnese vaskulärer Erkrankungen, insbesondere vorzeitigem Tod

  • Bei Patienten mit Anamnese einer frühzeitigen koronaren Herzerkrankung (KHK), Schlaganfall oder peripherer arterieller Gefäßerkrankung ohne weitere Risikofaktoren

  • Bei Patienten mit Restenosierung nach Koronarangioplastie, Implantation eines vaskulären Stents oder Bypasschirurgie

  • Bei Patienten mit Statinresistenz

  • Bei Patienten mit sonst nicht erklärbarer Ausprägung einer KHK, einschließlich solcher mit rascher angiograpisch nachweisbarer Progression, einer komplexen Morphologie der Progression und einer totalen persistierenden Okklusion einer oder mehrerer Koronararterien

  • Personen mit linksatrialer Thrombusbildung

  • Frauen mit wiederholten Aborten

Aufgrund geringer Spezifität sowie eines geringen positiven prädiktiven Wertes sind Biomarker zum Screening asymptomatischer Patienten in Check-up-Untersuchungen generell ungeeignet [14, 15, 17, 22, 24, 26, 29, 41,42,43,44,45, 58, 61].

Ausblick

Werden die unterschiedlichsten Aspekte der arbeitsmedizinischen Vorsorge, wie sie aktuell im Zentralblatt für Arbeitsmedizin und Ergonomie publiziert und diskutiert werden, betrachtet, so wird klar, dass Lipoprotein(a)-Bestimmungen keine Berechtigung im Rahmen von iGeL-Leistungen bzw. Managerchecks im Kontext der Arbeitswelt haben, wohl aber im Bereich der Angiologie. Zudem gehört ihre Bestimmung eher nicht zum arbeitsmedizinischen Allgemein-Screening, aber falls anamnestische Risikofaktoren vorliegen sollten, dann wird eine Überweisung zu einem entsprechenden Facharzt empfohlen.

Fazit für die Praxis

  • Der Biomarker Lipoprotein(a) eignet sich zur Risikoabschätzung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (Infobox 1) und wird in Studien zum Therapiemonitoring eingesetzt.

  • Es besteht in der Regel eine gute positive Korrelation der Werte zum Risiko einer arteriellen Verschlusskrankheit.

  • In der Primärdiagnostik ist die Bestimmung von Lipoprotein(a) aufgrund einer zu geringen diagnostischen Sensitivität und sowohl intra- als auch interindividueller Variabilität nicht einsetzbar, daher ist dieser Biomarker nicht unkritisch im Rahmen von Screenings oder „Check-up“-Untersuchungen zu verwenden.

  • Die Konzentrationen weichen bei vielen verschiedenen Krankheiten wie u. a. Schilddrüsenerkrankungen, in der Lutealphase, bei der diabetischen Nephropathie oder dem nephrotischen Syndrom, beim Alkoholentzug/-abusus, bei einer cholestatischen Lebererkrankung oder Einnahme von Nikotinsäure, oralen Antidiabetika wie Pioglitazon, Rosiglitazon und Troglitazon, Thyreostatikagaben oder Substitution von T4, Antiandrogenen, Androgenen oder Estrogenen, Gabe von Tamoxifen oder einer Statintherapie vom Referenzwert ab.

  • Die Lp(a)-Konzentrationsbestimmung wird beim Verdacht auf eine arteriosklerotische Erkrankung, Herzinfarkt, Schlaganfall zur Risikostratifizierung eingesetzt.

  • Analog zu anderen Biomarkern ist die Bestimmung von Lp(a) aufgrund der zu geringen Spezifität und Sensitivität nicht als Screening-Untersuchung geeignet, sondern sollte nur bei einem begründeten Verdacht auf eine arteriosklerotische Erkrankung in Verbindung mit anderen Untersuchungen angewendet werden.