Conservazione della fertilità in soggetti assegnati maschi alla nascita

La conservazione della fertilità è una tappa fondamentale nella gestione di soggetti con incongruenza di genere durante il percorso di affermazione del genere esperito. La terapia ormonale di affermazione di genere (Gender Affirming Hormone Therapy, GATH), infatti, prevede l’impiego di farmaci che potrebbero essere potenziali fattori di rischio per la fertilità. Nei soggetti assegnati maschi alla nascita (Assigned Male At Birth, AMAB), la GATH si basa sull’utilizzo combinato di estrogeni e anti-androgeni e successivo monitoraggio dei dosaggi ormonali, necessari per mantenere il testosterone e l’estradiolo sierico nei valori della donne in premenopausa (rispettivamente 100–200 pg/mL e 50 ng/dL) [1].

La scelta del tipo di estrogeno più adatto è basata sulla possibilità di misurarne i livelli ematici. Gli estrogeni esterificati (Etinilestradiolo) o estrogeni di origine non umana, oltre a non essere monitorabili, possono essere responsabili di pericolosi effetti collaterali come il tromboembolismo venoso (TEV) e l’aumento del rischio cardiovascolare (CV). Pertanto, l’estrogeno di origine umana raccomandato è il 17\(\beta \)-estradiolo. L’estradiolo transdermico rappresenta, invece, la formulazione preferibile per i soggetti ad alto rischio di TEV e CV [1]. Le terapie antiandrogeniche, d’altra parte, hanno lo scopo di ridurre l’azione periferica del testosterone endogeno, minimizzando la dose di estrogeni necessaria a sopprimerlo; le linee guida suggeriscono di utilizzare ciproterone acetato (CPA), spironolattone o analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa). Il CPA è un composto progestinico con effetti antiandrogeni, che agisce perifericamente e/o centralmente. Sono stati segnalati casi di epatotossicità, associazione con l’insorgenza di meningiomi multifocali e aumento dell’incidenza di depressione e iperprolattinemia [1].

Il GnRHa potrebbe essere una valida alternativa per limitare gli effetti collaterali del CPA, ma ha un costo elevato. Lo spironolattone, un antagonista farmacologico dell’aldosterone, è un diuretico con proprietà antiandrogeniche. Anche questo farmaco non è privo di effetti collaterali: la sua azione sullo scambio sodio-potassio potrebbe indurre un’alterazione dei livelli di elettroliti nel sangue, i quali devono essere monitorati per evitare l’iperkaliemia. Inoltre, l’uso di spironolattone è stato associato a sanguinamento gastrointestinale. Pertanto, questo medicinale può essere considerato una valida alternativa quando non sono disponibili altre opzioni [1]. Le prime modificazioni fisiche si manifestano dopo circa 6 mesi dall’inizio della terapia e includono: aumento del seno, riduzione dei peli del viso e del corpo, aumento della percentuale di massa grassa rispetto a quella muscolare, diminuzione della libido e delle erezioni. Inoltre, la terapia a lungo termine determina una progressiva atrofia a livello prostatico e testicolare, con potenziali effetti sulla fertilità [1].

La GAHT riduce i sintomi della disforia di genere aumentando il benessere generale, ma induce conseguenze significative per la fertilità che dovrebbero essere discusse con la persona interessata prima dell’inizio della terapia medica affermativa. Il principale metodo di preservazione della fertilità (PF) è la crioconservazione del liquido seminale. Esiste, inoltre, la possibilità di effettuare la crioconservazione del tessuto testicolare: questa tecnica è consigliabile per soggetti in età prepuberale (metodo sperimentale) o per coloro che non riescono a effettuare la raccolta del liquido seminale per masturbazione. Entrambe le tecniche permettono di mantenere le cellule e i tessuti a una temperatura di -196 °C in azoto liquido per un tempo indefinito (Fig. 1).

Fig. 1
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Percorso di affermazione di genere per soggetti AMAB

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Lo scopo di questa Rassegna è quello di analizzare:

- l’impatto della GATH sulla qualità seminale dei soggetti AMAB;

- l’utilizzo della crioconservazione del liquido seminale;

- il desiderio di genitorialità delle persone transgender;

- i fattori che influenzano la decisione di PF;

- l’importanza della consulenza.

Impatto della GATH sulla qualità seminale dei soggetti AMAB

Morfologia testicolare e GATH

Gli effetti della GATH sulla morfologia testicolare, valutati su sezioni istologiche ottenute durante l’intervento chirurgico, evidenziano quadri istologici testicolari eterogenei con arresto della spermatogenesi a diversi livelli maturativi; anche se, in alcuni casi, è stata rilevata una spermatogenesi normale. Tali differenze possono essere causate dalle diverse terapie utilizzate. Gli studi presenti in letteratura hanno evidenziato una riduzione del volume testicolare di circa il 25% a causa della deplezione delle cellule germinali [2]. Spesso questo aspetto è accompagnato dalla ialinizzazione dei tubuli seminiferi e dalla riduzione o assenza delle cellule di Leydig [2].

Etinilestradiolo

Dopo terapia con Etinilestradiolo, è stata rilevata fibrosi e atrofia testicolare con assenza di spermatogoni, delle cellule di Leydig e ialinizzazione dei tubuli seminiferi. Lo stesso farmaco a concentrazioni differenti ha indotto i tessuti testicolari a fenotipo con sole cellule del Sertoli e ridotto numero di spermatogoni. Anche la combinazione di Etinilestradiolo con CPA provoca diminuzione del volume e del numero delle cellule interstiziali e arresto della spermatogenesi [2].

Estrogeni

Gli studi che hanno valutato l’effetto degli estrogeni sulla morfologia testicolare riportano risultati molto diversi tra loro, rilevando una normale spermatogenesi in alcuni soggetti, e un’alterazione dell’attività spermatogenetica e deplezione delle cellule di Leydig in altri [2]. Venizelos e Paradinas (1988) hanno rilevato una riduzione del volume testicolare, atrofia testicolare, ialinizzazione dei tubuli seminiferi e assenza di cellule di Leydig in 5 soggetti AMAB in terapia con estrogeni da 1 a 5 anni. Inoltre, 2 dei 5 soggetti erano privi di cellule germinali [3]. In accordo con questi risultati anche Schulze e collaboratori (1998) hanno identificato tubuli seminiferi con sole cellule del Sertoli e spermatogoni di tipo A pale, in campioni istologici di soggetti sottoposti da 1 mese a 1 anno a dosi variabili di differenti trattamenti (Estrogeni, Estradiolo o Etinilestradiolo). Anche in questo studio non sono state identificate cellule di Leydig ma erano presenti cellule immature simili a fibroblasti, facendo ipotizzare che la terapia avrebbe potuto indurre una de-differenziazione delle cellule di Leydig in precursori immaturi simili a fibroblasti [4].

Successivamente, lo studio di Schneider e colleghi (2015) ha dimostrato nel tessuto testicolare di 108 soggetti AMAB, in terapia con estrogeni o estrogeni combinati con spirinolattone, una spermatogenesi qualitativamente normale nel 24% dei soggetti, mentre la restante parte presentava diversi quadri di alterazioni della spermatogenesi quali arresto meiotico, arresto spermatogoniale o fenotipo a sole cellule di Sertoli [5]. Più recentemente, lo studio di Adeleye et al. (2019) ha riportato la valutazione istologica testicolare in due soggetti: in un soggetto in terapia con estradiolo, spironolattone e finasteride da 66 mesi è stata rilevata un’atrofia testicolare, fibrosi e ipospermatogenesi, mentre, nell’altro soggetto, in terapia da 7 anni con estradiolo valerato, spirinolattone e finasteride, a dosi differenti rispetto al caso precedente, è stata osservata una spermatogenesi parzialmente ridotta [6].

È da sottolineare che la maggior parte degli studi che hanno valutato gli effetti della terapia GATH sulla fertilità e sulla funzione testicolare nei soggetti AMAB hanno dei limiti causati da una ridotta casistica, dalla mancanza dei dati relativi alla terapia e ai valori ormonali. Tali limitazioni hanno dato risultati piuttosto eterogenei che vanno dall’arresto della spermatogenesi con la presenza di soli spermatogoni in tutti gli individui, all’arresto della maturazione a livello di spermatogoni nella maggior parte dei soggetti, fino a una spermatogenesi completa [7]. La ragione della variabilità di risposta, infatti, potrebbe essere dipendente dalla tipologia di terapia, dosaggio e durata del trattamento.

Vereecke e collaboratori (2021) hanno valutato 97 soggetti AMAB in terapia con estrogeni combinati con CPA da circa 2 anni [7]. Nel 77,3% (75/97) dei soggetti è stato osservato un arresto della spermatogenesi: il 12,4% (12/97) aveva fenotipo istologico di sole cellule di Sertoli e il 64,9% (63/97) presentava solo spermatogoni. I restanti 22 soggetti avevano una spermatogenesi parziale: l’8,2% (8/97) arresto della spermatogenesi fino allo stadio di spermatocita secondario, il 14,4% (14/97) arresto allo stadio di spermatide rotondo. In particolare, gli autori hanno rilevato che i livelli di testosterone sierico sembravano influenzare la percentuale di maturazione degli spermatozoi: livelli di testosterone sierico nei range femminili inducevano una soppressione della spermatogenesi; al contrario, livelli di testosterone più elevati erano associati a diversi livelli maturativi delle cellule germinali [7].

Parametri seminali e GATH

I dati relativi alla qualità seminale nei vari tempi di terapia sono limitati. Tuttavia, la conoscenza delle caratteristiche seminali prima, durante e dopo la GATH potrebbe essere utile per comprendere l’impatto del trattamento e migliorare il timing di crioconservazione del seme.

Prima della GATH

Recenti studi hanno evidenziato che la qualità seminale dei soggetti transgender è significativamente alterata rispetto alla popolazione generale [8]. In particolare, uno studio retrospettivo ha rilevato una significativa diminuzione della concentrazione e della percentuale di motilità nemaspermica in 161 soggetti AMAB comparati con una popolazione di riferimento di uomini di cui non è nota la fertilità [9]. Risultati analoghi sono stati ottenuti da un altro studio che ha confrontato le caratteristiche seminali di adulti AMAB \(vs\) un gruppo di adulti cisgender [10]. Al contrario, due studi di coorte hanno rilevato che i parametri seminali di soggetti AMAB erano sovrapponibili a quelli di uomini fertili, ad eccezione della percentuale di forme atipiche, che era più elevata rispetto al 5° percentile del WHO 2010 [11] o rispetto un gruppo di donatori sani [12]. Inoltre, la prevalenza di azoospermia, oligozoospermia, oligoastenoteratozoospermia e astenozoospermia era più elevata rispetto a una popolazione di uomini di cui non è nota la fertilità [8, 12]. Le cause di ciò potrebbero essere riconducibili allo stile di vita, come l’abitudine di indossare indumenti stretti o praticare il tucking, una tecnica utilizzata per nascondere i testicoli. Tali pratiche aumentano la temperatura scrotale con conseguente effetto negativo sulla funzione testicolare e qualità del liquido seminale. Praticare il tucking più di 8 volte al mese o indossare sempre indumenti stretti, riduce notevolmente la motilità totale degli spermatozoi [8]. In aggiunta, l’assenza o la diminuzione nella frequenza di eiaculazione può causare riduzione della produzione di spermatozoi e della motilità progressiva [8].

Durante la GATH

I soggetti transgender spesso non scelgono di preservare la fertilità prima dell’inizio del trattamento ma possono decidere di procedere con la crioconservazione del liquido seminale in un secondo momento, quando hanno già iniziato la terapia. Sermondade e colleghi (2021) hanno riportato che 12 soggetti AMAB adulti, in terapia con estrogeni combinati con progesterone o spirinolattone, avevano parametri seminali significativamente alterati se confrontati con un gruppo di soggetti AMAB prima della terapia. Anche la frequenza di oligozoospermia e azoospermia era maggiore durante la terapia ormonale; in particolare, tutti i soggetti in trattamento con ciproterone acetato erano azoospermici [12]. Analogamente, sono state osservate alterazioni nella concentrazione nemaspermica, percentuale di motilità e forme atipiche nei soggetti AMAB in terapia con estrogeni in combinazione con diversi antiandrogeni rispetto ai soggetti che non avevano eseguito terapia [6]. Al contrario, Jones e collaboratori (2016) non hanno riscontrato differenze tra le caratteristiche seminali dei soggetti in terapia e i soggetti che non l’avevano mai effettuata. In particolare, i valori dei parametri seminali di adulti AMAB, sottoposti a terapia (non specificata) per un tempo relativamente breve (da 0 a 2 mesi), erano sovrapponibili alla popolazione generale [13]. Probabilmente l’impatto della GATH sulla spermatogenesi dipende dal tipo di farmaco somministrato, dalla durata della terapia e dalla dose effettuata.

Dopo la sospensione della GATH

Alcuni autori riferiscono la ripresa della spermatogenesi e il miglioramento della qualità del liquido seminale dopo l’interruzione del trattamento ormonale per un tempo variabile dai 3 ai 6 mesi [6, 12]. In particolare, i parametri seminali di soggetti AMAB che avevano interrotto la terapia per un periodo di 3–6 mesi erano sovrapponibili a quelli che non erano mai stati sottoposti a GATH [6, 12]. Al contrario, Rodriguez e colleghi (2021) hanno osservato una diminuzione significativa della concentrazione nemaspermica e della percentuale di motilità degli spermatozoi in soggetti AMAB che avevano interrotto la terapia da 1 a 5 mesi, rispetto una popolazione di riferimento di uomini di cui non è nota la fertilità [9]. Nello studio di Barnard e collaboratori (2019), in un soggetto AMAB dopo 5 mesi dalla sospensione di leuprolide acetato, somministrato per 6 mesi, è stato evidenziato un recupero della spermatogenesi. Un soggetto AMAB in terapia con spironolattone e estradiolo, invece, era azoospermico fino a 4 mesi dopo l’interruzione [11]. Tali dati dimostrano la variabilità della finestra temporale necessaria per il recupero della spermatogenesi. Si ipotizza che sia necessario un periodo di interruzione di almeno 3 mesi, corrispondente a un ciclo completo di spermatogenesi, ma potrebbe dipendere dalla durata, dalla dose, dalla natura del farmaco, nonché da fattori individuali.

Utilizzo della preservazione della fertilità (PF) e desiderio di genitorialità

Studi recenti evidenziano basse percentuali di utilizzo di crioconservazione nella popolazione transgender. Gli adulti desiderano figli biologici, ma la percentuale di PF varia dal 5 al 40% [14]. Tale percentuale è ancora più bassa nei giovani transgender, i quali desiderano diventare genitori, ma preferiscono strategie alternative per costruire una famiglia. Se confrontati con i giovani che effettuano la crioconservazione del liquido seminale prima di trattamenti antineoplastici, la percentuale dei coetanei transgender che rincorrono alla PF è significativamente inferiore [15]. Negli studi finora condotti meno del 5% degli adolescenti AMAB ha scelto di effettuare la crioconservazione del liquido seminale [16, 17]. È stato dimostrato che per i giovani transgender la fertilità non era una priorità; la principale priorità di vita era essere in buona salute e, nonostante la conoscenza dell’impatto della GATH sulla riproduzione, nessuno dei giovani transgender ha scelto di effettuare la crioconservazione dei gameti [18].

Fattori che influenzano la decisione di PF

La persone transgender devono affrontare diverse barriere che ostacolano il percorso verso la PF e inducono i soggetti AMAB e AFAB a non desiderare un figlio biologico, ma preferire l’adozione, l’affidamento e un numero minore la maternità surrogata o la donazione di gameti [18]. Tali barriere sono state identificate prevalentemente nel costo e nell’invasività della tecnica [15, 17, 19, 20]. Alcuni studi hanno rilevato che i soggetti AMAB ricorrono alla crioconservazione in percentuale maggiore rispetto alle persone AFAB [16, 17]. Questa evidenza non sorprende dal momento che il costo e l’invasività delle procedure differiscono in base al sesso assegnato alla nascita: la crioconservazione degli ovociti rispetto a quella del liquido seminale richiede procedure più costose e complesse, quali stimolazione ormonale per lo sviluppo follicolare, esami ecografici transvaginali e prelievo degli ovociti [20].

Barriere finanziarie

I risultati di diversi questionari indicano che per i giovani transgender la PF è costosa [15, 17, 18]. Lo studio di Kyweluk e collaboratori (2018) rileva che il costo per recuperare, conservare e utilizzare i gameti mediante tecniche di PMA può essere particolarmente proibitivo in paesi in cui l’assistenza finanziaria è limitata o assente. Negli Stati Uniti, il costo medio di un ciclo di crioconservazione degli ovociti può superare i $ 12.000, mentre la crioconservazione del liquido seminale può costare fino a $ 1.000. Le tariffe di conservazione a lungo termine, fino all’utilizzo, possono variare da 100 a 500 $ al mese. È da sottolineare, inoltre, che i gameti crioconservati richiedono servizi medici ad alto costo, come la fecondazione assistita o la maternità surrogata [19]. Nei Paesi Bassi, in cui il costo della crioconservazione dei gameti non è particolarmente ingente, l’uso della PF è significativamente più elevato [15]. Ciò indica che la facilità nell’accesso e una copertura assicurativa per la PF potrebbe aumentare l’adesione a queste procedure per il sottogruppo di transgender interessati ad avere figli biologici.

Barriere associate all’incongruenza di genere

Le persone transgender hanno spesso la necessità di intraprendere rapidamente una terapia ormonale e, di conseguenza, non sono disposti a ritardare l’inizio della terapia [15, 17, 18]. In particolare, Nahata e collaboratori (2017) hanno rilevato che oltre un terzo dei partecipanti era preoccupato di ritardare o interrompere il processo di transizione per effettuare la PF [17] e il 97% delle persone transgender non era disposta a ritardare di 3 mesi il trattamento ormonale prima di ricorrere alla PF. Tuttavia, il 34% dei soggetti transgender effettuerebbe la crioconservazione dei gameti durante la GATH [21]. Diversi studi hanno evidenziato che il desiderio di genitorialità venga influenzato anche dall’identità di genere e dal ruolo di genere. Le persone transgender temono che impegnarsi in trattamenti della fertilità in linea con il sesso assegnato alla nascita potrebbe accentuare la disforia di genere. Per le persone AFAB il prelievo ovocitario è una pratica invasiva [16] e la gravidanza [15], così come la masturbazione per i soggetti AMAB [17], potrebbe provocare disagio. È da sottolineare, inoltre, che l’interesse dei giovani per la PF è condizionato anche dal loro orientamento sessuale e dal sesso dei loro futuri partner [18, 19] che in alcuni casi impone una partner femminile o tecniche quali la maternità surrogata [17, 19] (Fig. 2).

Fig. 2
figure 2

Opzioni di riproduzione nei soggetti AMAB mediante utilizzo di seme crioconservato

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L’importanza della consulenza

Tutto ciò indica che la consulenza che le persone transgender ricevono dai clinici può essere determinante al fine di prendere una decisione sulla conservazione della fertilità. Gli endocrinologi, i professionisti della salute mentale e gli specialisti della riproduzione dovrebbero avere le conoscenze sugli effetti del trattamento ormonale di affermazione di genere sulla fertilità e sulla possibilità di crioconservare i gameti [15]. È da sottolineare che la mancanza di informazione da parte dei clinici potrebbe essere causa del basso utilizzo della PF; al contrario, una consulenza più specifica potrebbe indurre a tassi di PF più elevati [20]. Nello studio di Tishelman e collaboratori (2019), inoltre, molti clinici hanno dichiarato di non essere informati sui rischi di fertilità associati alla GATH o sul potenziale di successo della conservazione [20]. È importante che gli specialisti possiedano le giuste competenze al fine di consigliare opportunamente i soggetti ed evitare che questi si rivolgano ad altre fonti con il rischio di essere informati in modo impreciso [22].

Come migliorare la pratica clinica

La PF è raccomandata dalla World Professional Association of Transgender Health (WPATH), dall’American Society of Reproductive Medicine (ASRM) e dalla Endocrine Society, e per tale motivo gli specialisti hanno il compito di informare le persone transgender riguardo l’impatto della GATH sulla fertilità prima dell’inizio del trattamento medico. Un’efficace consulenza sulla fertilità potrebbe essere ottenuta con un team multidisciplinare. Una composizione minima raccomandata dovrebbe includere specialisti in endocrinologia, urologia, chirurgia pediatrica, medicina della fertilità, consulenza genetica e salute mentale [23]. La presenza di un team multidisciplinare nella stessa struttura permette, non solo di fornire ai soggetti un parere specialistico, ma anche di condividere rapidamente le informazioni tra i medici e migliorare la qualità delle cure [22]. È consigliabile, inoltre, un’assistenza personalizzata modulabile in base alle esigenze specifiche di ogni soggetto transgender [22] e in modo adeguato all’età del soggetto [24]. Nello studio di Johnson e collaboratori (2016) si suggerisce che un programma di aiuto decisionale [23] potrebbe essere utile per migliorare la comunicazione tra clinico e soggetto transgender: in particolare, garantire che l’intero team multidisciplinare trasmetta un messaggio coerente; mediare tra adolescenti transgender e i loro genitori, il cui parere sulla fertilità potrebbe essere diverso da quello dei figli; ridurre i conflitti decisionali e aumentare la soddisfazione [22]. Inoltre, è importante discutere le possibilità di utilizzo del liquido seminale crioconservato. I soggetti transgender AMAB con partner femminile possono utilizzare il liquido seminale crioconservato attraverso le tecniche PMA. D’altra parte, le persone AMAB con partner maschile dovrebbero ricorrere alla donazione di ovociti e maternità surrogata. In Italia, le tecniche di procreazione medicalmente assistita sono regolamentate dalla Legge 40/2004 che attualmente vieta la maternità surrogata e l’ovodonazione.

Un fattore importante durante la conversazione è il linguaggio: è opportuno sostenere una conversazione su queste tematiche senza provocare disagio. A tal proposito, si consiglia di eliminare le connotazioni di genere, creare un ambiente confortevole e improntare la consulenza sulla fertilità come un’opportunità. È consigliabile fornire informazioni scritte con lo scopo di lasciare ai pazienti il tempo per pensare [22, 24]. Anche decidere il momento di discussione della PF è un fondamentale parametro da considerare. Non esiste una tempistica ma bisogna adeguare i tempi di discussione ad ogni singola situazione [24].

Conclusioni

Morfologia testicolare

La terapia GATH potrebbe indurre modificazioni della morfologia testicolare quali riduzione o assenza di cellule germinali, assenza di cellule di Leydig e ialinizzazione dei tubuli seminiferi anche se non sempre provoca alterazione della funzione testicolare. Infatti, gli studi finora condotti hanno identificato quadri clinici variabili: blocco della spermatogenesi, arresto in diversi stadi maturativi o spermatogenesi normale.

Qualità seminale

I dati presenti in letteratura indicano che i soggetti AMAB prima dell’inizio della GATH hanno una qualità seminale migliore rispetto ai soggetti che hanno sospeso il trattamento ormonale o in terapia al momento della valutazione seminale. Tuttavia, anche se l’attività spermatogenetica può essere alterata, non sempre i soggetti sottoposti a GATH manifestano azoospermia. È pertanto raccomandato l’uso di metodi di contraccezione al fine di evitare gravidanze indesiderate. Non è nota la durata della finestra temporale richiesta per il recupero dell’attività spermatogenetica dopo l’interruzione del trattamento. Sebbene si pensi che siano necessari almeno 3 mesi (un ciclo completo di spermatogenesi), sono stati documentati casi in cui la condizione di azoospermia è stata persistente per 5 mesi. Pertanto, il recupero della spermatogenesi dipende dalla durata e dalla dose della terapia, nonché da fattori individuali.

Timing della crioconservazione dei gameti

La crioconservazione del seme deve essere consigliata sempre prima della terapia ormonale, in quanto non è ancora noto il tempo di recupero della spermatogenesi e gli effetti a lungo termine della GATH; in particolar modo, non è noto l’impatto della terapia sull’aspetto citologico e molecolare degli spermatozoi (Fig. 3).

Fig. 3
figure 3

Punti focali relativi alla crioconservazione del liquido seminale

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Decisione alla crioconservazione

Sebbene studi recenti abbiano rilevato che la maggior parte dei soggetti transgender venga informata sul rischio di infertilità causato dalla GATH, è stata evidenziata una bassa percentuale di utilizzo della crioconservazione del liquido seminale nei soggetti AMAB. I principali ostacoli sono i costi, l’invasività e l’impossibilità di ritardare o interrompere il trattamento. Queste barriere potrebbero essere superate migliorando la consulenza sulla PF. A tale scopo, potrebbe essere utile: istituire un team multidisciplinare; sviluppare corsi di formazione specifici per gli operatori sanitari in modo che siano a conoscenza delle possibilità di PF; fornire informazioni chiare, dettagliate e possibilmente scritte; personalizzare l’approccio in base alla situazione clinica di ogni paziente.