Sommario
Il linfoma surrenalico primitivo (PAL) rappresenta un linfoma che coinvolge primitivamente uno o entrambi i surreni. Nonostante si tratti di una patologia rara con una prognosi spesso infausta, il PAL presenta una potenziale buona risposta alla chemio/immunoterapia per cui è fondamentale effettuare un corretto inquadramento diagnostico allo scopo di effettuare una diagnosi precoce.
Abstract
The primary adrenal lymphoma (PAL) is a lymphoma that primarily involves one or both adrenal glands. Despite being a rare condition with an often unfavourable prognosis, PAL shows a potential good response to chemo/immunotherapy, making it essential to establish a correct diagnostic framework to achieve an early diagnosis.
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Introduzione
Il linfoma surrenalico primitivo (PAL) si definisce come un linfoma, confermato istologicamente, che coinvolga uno o entrambi i surreni senza interessamento di altri organi o apparati. In caso di interessamento extra-surrenalico, per configurarsi come PAL le lesioni surrenaliche devono essere quelle dominanti e considerate come primitive [1].
Un caso particolare si verifica in presenza di lesioni a livello del sistema nervoso centrale di dimensioni maggiori rispetto al sospetto primitivo surrenalico, in cui si considera comunque rispettata la diagnosi di PAL, essendo il riscontro di un linfoma cerebrale primitivo con metastasi al surrene un evento rarissimo, se non aneddotico [2].
Il PAL colpisce maggiormente gli uomini rispetto alle donne (rapporto M:F di 1.8:1) e il picco d’età d’insorgenza è intorno alla VI–VII decade. Si tratta, nella maggior parte dei casi, di lesioni bilaterali (75%) e di grandi dimensioni (diametro mediano di 8 cm), seppur siano riportate anche forme monolaterali [3].
Il PAL rappresenta una condizione molto rara, di cui sono riportati in letteratura poco più di 250 casi. Nonostante si tratti di una patologia poco frequente, è caratterizzato da una prognosi spesso infausta, anche motivata dalla possibilità che all’esordio vi siano comorbilità potenzialmente fatali come l’insufficienza surrenalica. Per tale motivo il PAL va tenuto in considerazione nella diagnostica differenziale delle masse surrenaliche maligne, soprattutto se bilaterali e di grandi dimensioni, oltre alle metastasi surrenaliche, il carcinoma corticosurrenalico e il feocromocitoma.
Eziologia
Dal punto di vista eziologico, le cause di PAL descritte in letteratura sono molteplici e, in molti casi, non differiscono rispetto a quelle che caratterizzano i linfomi a localizzazione non surrenalica. Fattori implicati sono, ad esempio, l’immunodeficienza, sia essa da HIV, da patologie neoplastiche, autoimmuni o infettive, e la presenza di mutazioni a carico di geni chiave nel controllo del ciclo cellulare quali p53, c-kit, pathway della beta-catenina e K-ras [4].
L’infezione latente da Epstein-Barr virus (EBV) è presente in una percentuale elevata di pazienti con PAL (45–82%) e il principale oncogene implicato nella tumorigenesi da EBV sembra essere il latent membrane protein 1 (LMP1), il quale induce la proliferazione cellulare e riduce l’apoptosi dei linfociti B [5]. Inoltre, nei linfomi unilaterali sembra esservi una correlazione con pregresse infezioni tubercolari [6].
Dal punto di vista istologico, nella maggior parte dei casi si tratta di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) (88–91% dei pazienti), a loro volta suddivisi in sottotipo non-Germinal Center B cell (non-GCB), quello leggermente più frequente, e GCB, che sembra avere prognosi migliore.
Sono inoltre descritti anche rari casi di linfomi a cellule T, in particolare linfoma nasale extranodale a cellule NK/T e linfoma periferico a cellule T nonché rarissimi casi di linfoma di Hodgkin [7].
Presentazione clinica
La presentazione clinica è molto varia ed è caratterizzata, nella maggior parte dei casi, dal corteo sintomatologico formato dai cosiddetti “sintomi B” tipici di alcune patologie linfomatose (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), dolore addominale o dorsale e astenia.
Sintomi meno comuni sono invece anoressia, nausea, vomito, diarrea, prurito, disturbi neurologici, epatosplenomegalia e iperpigmentazione (Fig. 1) [1].
Dal punto di vista endocrinologico, va ricordato che tali sintomi sono, inoltre, potenzialmente correlati a un’eventuale insufficienza surrenalica primitiva e, pertanto, da attenzionare maggiormente. Tale evenienza rappresenta una manifestazione abbastanza comune, in particolare nelle forme bilaterali, anche se di dimensioni relativamente modeste (<4 cm), mentre l’insorgenza di iposurrenalismo nelle lesioni unilaterali è più raro, sebbene comunque riportato.
Secondo alcuni autori, l’elevata frequenza di insufficienza surrenalica nelle forme bilaterali di PAL (61%) non sembra essere secondaria solamente a una sostituzione del parenchima surrenalico sano, come invece avviene in caso di interessamento da metastasi. Tale manifestazione potrebbe, infatti, essere dovuta a un rilascio di citochine da parte delle cellule linfomatose, le quali andrebbero ad alterare il microambiente surrenalico tramite un effetto paracrino, portando a un’ipofunzione della ghiandola surrenalica senza una vera e propria distruzione cellulare [1].
Al contrario altri studi, seppur minoritari, ritengono che l’iposurrenalismo sia decisamente meno frequente (11%) e che la sovrastima della presenza di insufficienza surrenalica in letteratura sia dovuta a bias di selezione dei casi pubblicati [8].
Fondamentale è ricordare, peraltro, che alcuni casi di PAL vengono riscontrati accidentalmente come incidentalomi, in una percentuale che varia nei diversi studi (dall’1 al 28%), anche se il rapido coinvolgimento dei surreni porta all’insorgenza relativamente precoce di segni e sintomi clinicamente manifesti [6].
Determinante nel decorso e nella prognosi è, appunto, la repentina evoluzione, anche nell’arco di pochi mesi, che caratterizza il PAL, motivo per cui i pazienti possono sperimentare un peggioramento clinico molto rapido, in particolar modo nel caso di concomitante insufficienza surrenalica, che risulta rapidamente ingravescente [1, 9].
Diagnosi
La diagnostica radiologica solitamente si avvale di TC, RM e PET-TC/PET-RM. Di poca utilità è invece l’ecografia, con riscontro di masse addominali di aspetto variabile, prevalentemente ipoecogene.
Nelle immagini TC il PAL si presenta come una massa ipodensa, con densità >10 Unità Hounsfield (HU), in media intorno a 30 HU (calcolata nelle scansioni senza mezzo di contrasto), con texture variabile, sia omogenea che disomogenea ed enhancement, dopo somministrazione di contrasto, da lieve a moderato ma tendenzialmente omogeneo in tutta lesione.
È peraltro frequente la presenza di necrosi, emorragie intralesionali o formazioni cistiche.
Alla RM il PAL è solitamente iso/ipointenso nelle scansioni T1 e iperintenso nelle scansioni T2. Nelle sequenze diffusion-weighted imaging (DWI) presenta ridotta diffusione e alta intensità di segnale; tale riscontro è, infatti, correlato all’elevata cellularità tipica del PAL, che correla inversamente con la capacità di diffusione dell’acqua. La risonanza magnetica si rivela molto utile anche nella diagnosi differenziale del PAL; infatti, oltre al pattern tipico, nelle sequenze T1 e T2 può indicare la presenza di linfoadenomegalie retroperitoneali che ne rappresentano un segno caratteristico [10].
Fondamentale in questa patologia è il supporto della medicina nucleare con indagini PET o PET-TC/PET-RM con 18F-FDG, che documentano uno spiccato uptake di glucosio, con valori di standard uptake values (SUV) elevati (>20, in media intorno a 30) [11], dimostrando l’intensa attività metabolica tipica di questa neoplasia. Tecniche quali PET-TC o PET-RM sembrano essere superiori rispetto alla TC per individuare il coinvolgimento extra surrenalico, che è presente alla diagnosi in circa l’80% dei casi [9]. Frequente è l’interessamento linfonodale (1/3 dei pazienti), mentre per quanto concerne le metastasi a distanza le sedi più frequenti sono quelle spleniche e cerebrali, più raramente vi è un coinvolgimento polmonare, renale e della vena cava inferiore (Fig. 2) [12].
esempio di linfoma surrenalico primitivo (PAL) bilaterale in TC (sinistra) con invasione renale (destra) [9]
La diagnosi di PAL, dal punto di vista bioumorale, si caratterizza frequentemente (>80% dei pazienti) per il riscontro di livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) e idrossibutirrato deidrogenasi (HBDH) [6].
La beta-2-microglobulina può risultare elevata con buona sensibilità ma ridotta specificità.
Oltre alle alterazioni biochimiche direttamente correlate alla patologia linfomatosa va considerato tutto l’insieme delle alterazioni potenzialmente indicative di insufficienza surrenalica primitiva, quali il riscontro di cortisolemia ridotta al mattino, livelli di ACTH aumentati, aumento della renina plasmatica e alterazioni della ionemia quali iperkaliemia e iponatriemia.
Da non trascurare è, altresì, la possibilità di riscontrare un normale assetto basale dell’asse corticotropo e mineralcorticoide che non esclude, tuttavia, una ridotta riserva surrenalica, motivo per cui, nel sospetto di PAL, è comunque utile eseguire un test di stimolo con ACTH [13].
Diagnosi differenziale
Il riscontro di masse surrenaliche di grandi dimensioni, talvolta con aree cistiche, necrotiche o emorragiche impone una minuziosa diagnostica differenziale, in particolare tra PAL e metastasi al surrene, carcinoma corticosurrenalico o feocromocitoma (Tabella 1) [14].
Le metastasi surrenaliche sono le masse surrenaliche più frequenti tra le lesioni surrenaliche maligne, essendo il surrene un organo riccamente vascolarizzato. La maggioranza delle localizzazioni metastatiche al surrene è secondaria al carcinoma polmonare (circa il 35% dei casi), in particolare all’adenocarcinoma (70%), seguito da carcinoma squamoso, carcinoma a grandi cellule e microcitoma. Altre neoplasie con potenziale di metastatizzazione surrenalica sono adenocarcinoma gastrico, mammario, epatocarcinoma e adenocarcinoma del pancreas. Queste lesioni vengono diagnosticate tipicamente durante la fase di staging o di follow-up della patologia neoplastica di base ma sono descritti anche riscontri incidentali. Alla TC si presentano come masse di piccole dimensioni se diagnosticate in fase iniziale, ma con successivo rapido accrescimento, più spesso bilaterali, con margini irregolari e densità >10 HU. Vi possono essere calcificazioni e aree di emorragia. Alla RM si presentano come ipointense in T1 e iperintense in T2 oppure come isointense ma con una tipica impregnazione ad anello o enhancement irregolare dopo somministrazione di mezzo di contrasto [15, 16].
Un’altra patologia maligna che può coinvolgere il surrene è il carcinoma corticosurrenalico (ACC). Si tratta di una neoplasia rara con un’incidenza di 0,5–2,0 casi per milione di abitanti/anno. L’età di insorgenza è intorno ai 40–60 anni e colpisce maggiormente il sesso femminile. Nel 50–60% dei casi i carcinomi surrenalici presentano ipersecrezione ormonale per cui i pazienti possono manifestare sindrome di Cushing (70%), alterazioni degli ormoni sessuali (30%) o iperaldosteronismo, in rari casi. Altri sintomi possono essere perdita di peso, dolore addominale o disturbi gastrointestinali. Alla diagnosi nel 60% dei casi sono presenti già metastasi a distanza. Alla TC si tratta tipicamente di masse di grandi dimensioni (>6 cm), eterogenee e ben delimitate, con densità >10 HU. L’invasione della vena cava inferiore è un reperto tipico. Dopo somministrazione di contrasto mostrano enhancement eterogeneo ed è frequente il rilievo di necrosi e formazioni cistiche nella zona centrale della lesione. Il riscontro di calcificazioni è presente fino al 30% dei casi. Alla RM si presenta con un’iperintensità eterogenea in T2 e ipointensità in T1 [15, 17].
Il feocromocitoma è un’altra entità che deve essere posta in diagnosi differenziale con il PAL. Si tratta di una neoplasia che origina dalle cellule cromaffini della midollare surrenalica. Nelle forme secernenti, la triade di sintomi caratteristica è rappresentata da cefalea, sudorazione e cardiopalmo. Altri sintomi possono essere flushing, ipertensione di nuovo riscontro, nausea, iperglicemia, ansia e attacchi di panico. L’iperproduzione di catecolamine è ovviamente un elemento basilare nella diagnostica differenziale, non presente nelle altre lesioni surrenaliche. Si tratta di lesioni rare (incidenza 0,1–0,2%), maggiormente sporadiche ma nel 30% circa dei casi familiari, in particolare associate a neoplasie endocrine multiple di tipo 2 (MEN-2), sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosi tipo 1 (NF1), mutazioni delle subunità dell’enzima mitocondriale succinato-deidrogenasi (SDHx), del gene TMEM127 e del gene MAX.
Il feocromocitoma è tendenzialmente benigno ma in un 10% dei casi può essere maligno, con riscontro di metastasi in distretti che normalmente sono privi di tessuto cromaffine. All’imaging si riscontrano masse tondeggianti, abbastanza voluminose, di dimensioni variabili, generalmente più larghe degli adenomi, ma più piccole delle metastasi. Hanno margini ben definiti, sono disomogenee con presenza variabile di componenti solide, cistiche, emorragiche e necrotiche. Alla TC presentano sempre attenuazione simile a quella dei tessuti parenchimatosi (>10 HU) e marcata impregnazione dopo mezzo di contrasto. In RM sono lesioni iperintense in T2, con il tipico segno del light bulb sign, anche se in alcuni casi può essere assente (30%). Nella diagnosi differenziale tra il feocromocitoma e altre masse surrenaliche sono fondamentali le tecniche di medicina nucleare, tra cui la PET o PET-TC con 68-Ga-DOTATOC, analogo della somatostatina, o con 18F-di-idrossi-fenil-alanina (18F-DOPA), precursore catecolaminico. Infatti, entrambi questi traccianti vengono captati dalle cellule cromaffini del feocromocitoma, al contrario di altre lesioni surrenaliche tra cui, appunto, il PAL. Utile ricordare che, qualora un feocromocitoma captasse alla PET con 18F-FDG, il sospetto di malignità è elevato [18, 19].
Nonostante le tecniche di diagnostica radiologica possano indirizzare nella diagnosi del PAL, la conferma definitiva è solamente istologica, ottenuta mediante biopsia surrenalica, eseguita eco o TC guidata dopo aver escluso un’ipersecrezione di catecolamine [13, 20].
L’istologia, nella maggior parte dei casi, conferma la presenza di un linfoma B diffuso a grandi cellule, più frequentemente sottotipo non-GCB. Più raramente si possono riscontrare linfomi B diffusi a grandi cellule di sottotipo GCB, linfomi a cellule T o linfomi di Hodgkin. I linfomi a cellule B sembrano avere una sopravvivenza libera da malattia e una sopravvivenza totale maggiore rispetto ai linfomi T [12]. L’analisi immunoistochimica dei campioni può risultare positiva per MYC, p53, BCL2 in una percentuale variabile di casi. In tutti i reperti istologici viene documentata una forte positività per il marker di proliferazione cellulare ki67 (>50%), a conferma dell’elevata aggressività del PAL. Inoltre, nella diagnosi differenziale tra linfoma e carcinoma surrenalico un ruolo importante può essere svolto dalle citocheratine; infatti, solo una minoranza dei casi di PAL esprime citocheratine ed è, al contrario, positivo nel 95% dei casi per CD45 (CD45RB, leukocyte common antigen) [21].
Trattamento e prognosi
La terapia di prima linea è la chemioterapia. Può essere o meno associata a radioterapia o come adiuvante in caso di surrenectomia; quest’ultima è stata descritta solamente in una piccola percentuale di casi. Il protocollo chemioterapico più utilizzato è quello CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) associato all’anticorpo monoclonale Rituximab (R-CHOP). Altri schemi meno utilizzati possono essere Hyper-CVAD (ciclofosfamide, vincristina, adriamicina e desametasone seguiti da metotrexate e citarabina) o il protocollo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) per i pazienti con linfoma di Hodgkin. Nella maggior parte degli studi in letteratura non è dimostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia prima della chemioterapia, motivo per cui quest’ultima rappresenta appunto il trattamento di prima linea [22].
La prognosi del PAL è spesso sfavorevole a causa della sua aggressività, della progressione rapida e del ritardo diagnostico. Nonostante ciò, l’introduzione della chemioterapia con il protocollo R-CHOP ha senza dubbio portato a un miglioramento degli outcome, con un’aumentata sopravvivenza totale e libera da malattia. Fino a 40 anni fa la sopravvivenza a un anno nel PAL era circa del 20%; l’introduzione della chemio/immunoterapia ha portato, invece, a tassi di sopravvivenza a 2 anni dal 62 all’84%, con una sopravvivenza libera da malattia a 2 anni intorno al 51% (Figg. 3, 4) [22, 23].
PAL bilaterale in TC alla diagnosi [9]
Immagini PET alla diagnosi (sopra) e post-chemioterapia (sotto) [9]
Tra i fattori prognostici negativi vi sono l’insufficienza surrenalica e il coinvolgimento secondario del SNC (presente nel 2–10% dei linfomi B diffusi a grandi cellule) che impatta negativamente sulla sopravvivenza a lungo termine, portando a una rapida progressione di malattia [24]. Più dibattuti come possibili fattori prognostici sfavorevoli sono, invece, i livelli di LDH alla diagnosi, l’età, il sesso, la bilateralità, lo stadio del tumore, la positività per EBV e storia di immunodeficienza, per i quali i riscontri non sono del tutto univoci, complice anche la rarità della patologia.
Conclusioni
Il PAL rappresenta un’entità rara, con una prognosi spesso infausta soprattutto a causa del ritardo diagnostico, seppur con una potenziale buona la risposta alla chemioterapia e possibile miglioramento della sopravvivenza a breve e lungo termine.
Per questo motivo è di fondamentale importanza conoscere le caratteristiche cliniche e radiologiche del PAL, al fine di impostare una corretta diagnosi differenziale, soprattutto nei confronti delle altre lesioni surrenaliche candidabili a un approccio chirurgico o ad altri tipi di chemioterapia come, ad esempio, lo schema con Mitotane o EDP nell’ACC.
Ad oggi la miglior arma nei confronti del PAL è rappresentata, a tutti gli effetti, dalla diagnosi precoce. Tassativo risulta, infine, il riconoscimento e il tempestivo trattamento di comorbilità potenzialmente fatali come l’insufficienza surrenalica primitiva.
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Bovo, G., Ceccato, F. & Voltan, G. Linfoma surrenalico primitivo: l’importanza di riconoscere una patologia spesso dimenticata. L'Endocrinologo 25, 203–209 (2024). https://doi.org/10.1007/s40619-024-01439-2
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