Introduzione

Transgender o trans sono termini usati in riferimento a persone la cui identità e/o espressione di genere non coincidono con quanto tipicamente atteso in base al sesso assegnato alla nascita [1]. Il termine gender diverse (GD) può essere usato per descrivere le persone la cui identità di genere si colloca al di fuori del binarismo maschile/femminile [1]. Alcune persone GD possono considerarsi come transgender, mentre altre non riportano tale appartenenza [1]. La terapia ormonale di affermazione di genere ha la finalità di allineare, per quanto possibile, le caratteristiche corporee con l’identità di genere e gli specifici obiettivi della persona trans/GD che richiede tale trattamento medico per il proprio benessere [1] e che risponde a specifici criteri (riportati in Tabella 1).

Tabella 1 World Professional Association for Transgender Health (WPATH) Standards of Care (SOC) Version 8. Criteri per la prescrizione della terapia ormonale di affermazione di genere. Adattata da [1]
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In particolare, una persona assegnata al genere femminile alla nascita (AFAB) potrebbe richiedere una parziale o completa mascolinizzazione e/o de-femminilizzazione, mentre una persona assegnata al genere maschile alla nascita (AMAB) potrebbe richiedere una parziale o completa femminilizzazione e/o de-mascolinizzazione. Pertanto, le persone trans/GD che richiedono una terapia medica di affermazione di genere dovrebbero ricevere un counseling riguardo agli effetti psicologici e medici del trattamento, al fine di definire un percorso di affermazione di genere individualizzato [2]. Infatti, è suggerita una presa in carico multidisciplinare della persona trans/GD, in cui psicologi clinici con esperienza nell’ambito della salute transgender collaborino con gli altri professionisti per accompagnare la persona a una scelta consapevole e per monitorare il benessere psicologico della persona durante la terapia medica di affermazione di genere [2].

Infine, è raccomandato [1–3] che tutte le persone trans/GD AFAB e AMAB che richiedono un trattamento ormonale di affermazione di genere ricevano, prima della prescrizione della terapia, adeguate informazioni riguardo al potenziale impatto di tale terapia sulla fertilità, e alle possibilità di preservazione della fertilità attualmente disponibili.

In accordo con la Determina AIFA n. 104272/2020 del 23 settembre 2020, la terapia ormonale di affermazione di genere per le persone transgender è inserita nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del servizio sanitario nazionale, previo l’accertamento della condizione di disforia/incongruenza di genere attraverso una equipe multidisciplinare. La stessa Determina stabilisce l’obbligo di compilazione (e successiva trasmissione) di un registro di rilevamento dei dati di monitoraggio clinico relativo a tutte le prescrizioni dei medicinali compresi nella Determina.

Mascolinizzazione/virilizzazione e de-femminilizzazione nelle persone transgender e GD AFAB

Il cardine della terapia virilizzante e de-femminilizzante è rappresentato dal testosterone (T), disponibile in diverse formulazioni, transdermiche o iniettive [1–3]. La Tabella 2 riporta la posologia delle diverse formulazioni di T disponibili in Italia, laddove la finalità sia una completa mascolinizzazione e de-femminilizzazione. In tal caso, l’obiettivo consiste nel mantenere livelli sierici di T paragonabili a quelli della persona AMAB adulta cisgender eugonadica, pari a 320–1000 ng/dl, o 11,1–34,7 nmol/l [1–3]. Tra gli effetti attesi di tale terapia, l’amenorrea è generalmente ottenuta dopo 1–6 mesi di trattamento [1–4]; le formulazioni transdermiche sono tendenzialmente associate a una maggiore persistenza di sanguinamento vaginale indesiderato [5]. Inoltre, sono attesi un aumento della distribuzione pilifera del volto e del corpo, l’aumento della massa e della forza muscolare, la riduzione della massa grassa, l’abbassamento del timbro vocale, la comparsa di alopecia con pattern maschile, l’aumento delle dimensioni del clitoride, l’aumento del desiderio sessuale, la comparsa o il peggioramento della severità dell’acne [1–4].

Tabella 2 Schemi di terapia ormonale standard* in persone trans/GD adulte. *, per terapia standard si intende la terapia raccomandata per le persone AFAB e AMAB che desiderano ottenere, rispettivamente, una completa mascolinizzazione e de-femminilizzazione e una completa femminilizzazione e de-virilizzazione; ¥, da [2]; §, non disponibile in Italia. Adattata da [1]
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Nel caso la persona trans/GD richieda una parziale mascolinizzazione, potrebbe essere proposta una terapia con un dosaggio di T inferiore a quello usualmente necessario per ottenere i target sierici sopra citati o, in alternativa, effettuata per un periodo limitato di tempo. L’efficacia e la sicurezza di questo tipo di trattamento non sono state sistematicamente descritte in letteratura; pertanto, il professionista della salute deve valutare l’appropriatezza della terapia bilanciando benefici e rischi, e considerando l’associazione con altri tipi di trattamenti anche non ormonali finalizzati a ottenere specifici effetti. Ad esempio, se una persona trans/GD desidera l’abbassamento del timbro vocale, ma non un aumento della peluria corporea o del volto, potrebbe essere prescritto in associazione al T un inibitore della 5alpha reduttasi, potrebbero essere consigliate tecniche di epilazione definitiva, oppure il T può essere prescritto per un periodo limitato di tempo, in modo da limitarne l’effetto sull’apparato pilo-sebaceo [6]. Al contrario, laddove la persona desideri un aumento della peluria corporea e del volto senza o con limitati altri effetti corporei, può essere consigliata l’applicazione di minoxidil topico, in associazione o meno con un basso dosaggio di T [6, 7]. Il minoxidil è un farmaco approvato per il trattamento dell’alopecia androgenetica, disponibile in preparazioni al dosaggio del 2 o del 5%; agisce come vasodilatatore periferico (generalmente con scarsi o assenti effetti sistemici), in grado di stimolare la crescita a livello follicolare e di prolungare la fase anagen del follicolo [6]. Ancora, in corso di terapia con bassi dosaggi di T potrebbe non essere ottenuta l’amenorrea; in questo caso, possono essere proposte strategie ormonali (progestinici per os o parenterali, analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine, GnRHa, dispositivi intrauterini a rilascio di progestinico) o non ormonali (ablazione endometriale) per indurre l’amenorrea [2, 6].

Riguardo al profilo di sicurezza della terapia ormonale volta alla mascolinizzazione e de-femminilizzazione completa, è necessario mantenere i livelli di T raccomandati per minimizzare il rischio di effetti collaterali della terapia e il rischio di riduzione della densità minerale ossea [2, 3]. A tal proposito, per le persone trans/GD AFAB che si sono sottoposte a isteroannessiectomia, è fondamentale il proseguimento della terapia con T al fine di evitare danni alla salute cardiovascolare, ossea, cognitiva e sessuale potenzialmente derivanti dalla deprivazione di ormoni sessuali [2, 3]. La terapia mascolinizzante è associata a un profilo lipidico più aterogenico, caratterizzato da una riduzione del colesterolo High Density Lipoprotein (HDL) e dei trigliceridi e da un aumento del colesterolo totale [1–4, 8]; nonostante ciò, al momento non ci sono evidenze di un aumentato rischio cardiovascolare nel breve e medio termine nelle persone AFAB che assumono terapia con T [9]. Un altro effetto atteso della terapia con T è l’aumento dell’ematocrito, generalmente nel primo anno di trattamento, che si assesta sui livelli della persona AMAB cisgender eugonadica; raramente, può verificarsi un’eritrocitosi clinicamente rilevante [2, 3].

Infine, non è descritto un aumento del rischio oncologico nelle persone trans/GD AFAB in terapia con T; pertanto, in tali soggetti è raccomandato lo stesso screening oncologico previsto per la popolazione cisgender per tutti i tessuti presenti [1–3].

Femminilizzazione e de-mascolinizzazione nelle persone transgender e GD AMAB

La terapia con estradiolo in associazione con antiandrogeni è indicata al fine di indurre femminilizzazione e de-mascolinizzazione complete nelle persone trans/GD AMAB. L’uso di estrogeni esterificati (etinil-estradiolo) o coniugati è controindicato, perché sono associati a un maggiore rischio di tromboembolismo venoso, rispetto a estrogeni naturali nella popolazione transgender: 17beta-estradiolo (E2) ed estradiolo valerato (EV) trovano indicazione ai dosaggi riportati in Tabella 2. La formulazione transdermica dovrebbe essere preferita in presenza di fattori di rischio tromboembolico (età maggiore di 40 anni, fumo, obesità, malattia epatica, diabete mellito con complicanze vascolari) [3, 10]. L’obiettivo della terapia volta alla femminilizzazione completa prevede il mantenimento di valori ematici di estradiolo compresi tra 100 e 200 pg/ml (370–730 pmol/l), paragonabili a quelli delle persone AFAB cisgender eugonadiche in età fertile [1–3].

Riguardo alla terapia antiandrogenica, questa può basarsi sull’uso di ciproterone acetato (CPA), GnRHa o, in alternativa, lo spironolattone, mentre al momento i dati della letteratura non supportano l’uso di composti progestinici come parte della terapia femminilizzante. Qualora l’obiettivo della terapia sia una completa de-mascolinizzazione, il target dei livelli ematici di T è inferiore a 50 ng/dl. Il CPA è un progestinico con attività antiandrogenica centrale e periferica, utilizzato tradizionalmente a dosaggi di 25–50 mg/die. Tra gli effetti collaterali, sono stati riportati casi di epatotossicità, un’aumentata incidenza di depressione, iperprolattinemia e un aumentato rischio di meningiomi multifocali. D’altra parte, un recente studio europeo multicentrico [11] ha mostrato che dosi di CPA pari a 10 mg/die sono efficaci nell’ottenere il target desiderato di T per una demascolinizzazione completa ma sono associate a minori effetti indesiderati; pertanto, quest’ultimo è il dosaggio consigliato dalle più recenti raccomandazioni internazionali [1]. I GnRHa rappresentano un’efficace alternativa alla terapia con CPA, con limitati effetti collaterali in base ai dati attualmente presenti in letteratura [12–14]. Lo spironolattone, un antialdosteronico con proprietà antiandrogeniche, potrebbe essere considerato una terapia di seconda linea in virtù della necessità di monitoraggio degli elettroliti in corso di terapia, nonché del rischio di sanguinamento gastrointestinale associato a tale trattamento [2].

La Tabella 2 riassume i dosaggi consigliati per le varie opzioni farmacologiche per la terapia antiandrogenica.

Tra gli effetti attesi di una terapia finalizzata alla completa femminilizzazione e de-mascolinizzazione, è previsto, nei 24 mesi successivi all’inizio del trattamento, un aumento del volume mammario che in meno del 20% delle persone AMAB raggiunge uno stadio Tanner 4 o 5; pertanto, la maggior parte delle persone trans AMAB ricorre alla chirurgia di mastoplastica additiva [1–4]. Inoltre, è attesa una riduzione della distribuzione pilifera del volto e del corpo, nonché una ridotta secrezione sebacea cutanea [1–4]. La terapia femminilizzante è inoltre associata con una ridistribuzione del grasso corporeo prevalentemente nelle aree ginoidi, con una riduzione della massa muscolare [1–4]. Infine, la terapia de-mascolinizzante promuove una riduzione del volume testicolare e delle erezioni spontanee, nonché una transitoria e reversibile riduzione del desiderio sessuale [1–4, 15]. Nella persona trans/GD adulta, né la terapia con estrogeni né la terapia con antiandrogeni è in grado di modificare il timbro vocale [16].

Alcune persone trans/GD AMAB potrebbero desiderare una de-mascolinizzazione associata a minima o a nessuna femminilizzazione; in questo caso, la terapia con soli antiandrogeni, per quanto efficace nell’indurre le sole modificazioni corporee desiderate, ha effetti negativi noti sulla salute ossea [2, 6]. Pertanto, dovrebbe essere discussa con l’utente la possibilità di associare una terapia con bassi dosaggi di estrogeni, anche se non sono noti gli effetti di tale regime terapeutico sulla salute ossea [2, 6]. Anche nel caso di persone AMAB, possono essere consigliate tecniche non ormonali di trattamento, ad esempio l’epilazione definitiva per chi prova disagio legato alla peluria corporea/del volto ma non desidera una femminilizzazione del corpo [6].

Ancora, a una persona AMAB che desidera una terapia femminilizzante che non abbia impatto sulla funzione sessuale potrebbe essere proposta una terapia con dosaggio pieno di estrogeni senza terapia antiandrogenica o con antiandrogeni a dosaggio ridotto [2, 3, 6].

Riguardo al profilo di sicurezza della terapia completamente femminilizzante e de-mascolinizzante, il profilo lipidico sembra andare incontro a un aumento dei livelli di trigliceridi [4, 9]. D’altra parte, mancano dati esaustivi sulla sicurezza cardiovascolare a lungo termine in questa popolazione [4], per cui sarebbero necessari studi prospettici a lungo termine. Nelle persone trans/GD AMAB, la terapia con estrogeni comporta un assetto più pro-coagulativo, che potrebbe contribuire all’aumentata incidenza di episodi di tromboembolismo venoso [17–19]. Inoltre, nelle persone AMAB che non hanno (ancora) intrapreso la terapia ormonale è descritta una densità minerale ossea ridotta rispetto alle persone cisgender di uguale genere assegnato alla nascita; tuttavia, la terapia ormonale femminilizzante è associata a un miglioramento dei valori densitometrici, soprattutto a livello lombare [20]. In merito al rischio oncologico, insieme al CPA, anche la terapia con estrogeni potrebbe essere associata a un lieve rischio di iperprolattinemia [2]. Dal momento che non esistono dati sul rischio di eteroplasia mammaria in corso di terapia estrogenica in persone AMAB, provenienti da studi prospettici, al momento le raccomandazioni internazionali [1–3] suggeriscono che le persone trans/GD AMAB siano sottoposte allo stesso regime di screening del tumore mammario previsto per le persone cisgender.

Riguardo ai trattamenti ormonali “non standard”, è compito del professionista della salute informare l’utente dell’assenza di dati della letteratura relativi all’efficacia e sicurezza a breve e lungo termine dei protocolli di trattamento ormonale finalizzati alla parziale de-mascolinizzazione/femminilizzazione o alla parziale mascolinizzazione/de-femminilizzazione, rispettivamente nelle persone AMAB e AFAB. Insieme all’utente dovranno essere soppesati i benefici e rischi di tale terapia [1, 2, 5].

Nella Tabella 3 sono riportati gli schemi di monitoraggio della terapia ormonale di affermazione di genere per persone AFAB e AMAB, da effettuare con cadenza trimestrale nel primo anno di trattamento, e semestralmente o annualmente negli anni successivi [3].

Tabella 3 Monitoraggio in corso di terapia ormonale di affermazione di genere. Adattata da [1]
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