Sommario
Il diabete mellito è una malattia cronica le cui complicanze correlate (specifiche e non) concorrono a ridurre la qualità e l’aspettativa di vita delle persone affette da diabete. Considerando la maggiore aspettativa di vita dei soggetti con diabete e le opzioni terapeutiche a disposizione (o disponibili nell’immediato futuro), la perdita di massa ossea e la fragilità ossea rappresentano uno degli aspetti più importanti tra le comorbidità diabete-correlate. Infatti, il diabete è una condizione fortemente predisponente lo sviluppo e il peggioramento dell’osteoporosi, interessando sia la popolazione giovane che adulta. Sia il diabete tipo 1 che quello di tipo 2, infatti, sono associati ad anomalie della massa ossea e ad aumentato rischio di fratture. Tra le recenti acquisizioni nel panorama farmacologico del trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2), gli agonisti recettoriali del GLP1 (GLP1-RA) rappresentano ormai una delle opzioni maggiormente efficaci, in quanto in grado, tra gli altri effetti, di stimolare la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente, proteggere la funzione delle cellule \(\beta \) e sopprimere la secrezione di glucagone. Sebbene fosse atteso un impatto negativo a carico della massa ossea (per il calo ponderale in un lasso temporale relativamente ristretto), tra gli effetti extra-glicemici è stato riportato che i GLP-1RA possono aumentare la densità minerale ossea (BMD), migliorare la qualità ossea e prevenire le fratture nelle persone con diabete, agendo favorevolmente nei quadri di osteoporosi post-menopausale, glucocorticoide-indotta e senile. Considerando l’avvento dei doppi e dei tripli agonisti, sarebbe auspicabile una declinazione delle terapie antidiabetiche annoverando, tra le diverse caratteristiche (prevenzione CV, safety renale, effetto sul peso, rischio di ipoglicemie, per esempio), il potenziale impatto sulla salute dell’osso dei nuovi farmaci incretinici.
Abstract
Diabetes mellitus is a chronic disease, the complications of which (specific and non-specific) contribute to reducing the quality of life and life expectancy of people affected by the disease. Considering the longer life expectancy of individuals with diabetes and the present available therapeutic options (or those available in the immediate future), the loss of bone mass and bone fragility represent one of the most important aspects among diabetes-related comorbidities. In fact, diabetes is a strong predisposing condition for the development and worsening of osteoporosis, affecting both the young and adult populations. Both type 1 and type 2 diabetes are associated with abnormalities in bone mass and an increased risk of fractures. Among the recent developments in the pharmacological landscape for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), GLP-1 Receptor Agonists (GLP-1 RAs) are now one of the most effective options, as they are capable, among other effects, of stimulating insulin secretion in a glucose-dependent manner, protecting the function of \(\beta \) cells, and suppressing glucagon secretion. Although a negative impact on bone mass was expected (due to weight loss over a relatively short period), it has been reported that GLP-1 RAs can increase bone mineral density (BMD), improve bone quality, and prevent fractures in people with diabetes, particularly in cases of postmenopausal, glucocorticoid-induced, and senile osteoporosis. Considering the advent of dual and triple agonists, it would be desirable to incorporate the potential impact on bone health of the antidiabetic drugs among various and classic characteristics (cardiovascular prevention, renal safety, weight effect, risk of hypoglycaemia, etc.).
Avoid common mistakes on your manuscript.
Introduzione
Il diabete mellito (DM) è una malattia cronica il cui impatto epidemiologico cresce a un ritmo allarmante in tutto il mondo [1]. Le complicanze ad esso correlate (come malattia renale cronica, retinopatia, eventi cardiovascolari, neuropatia) concorrono a ridurre la qualità e l’aspettativa di vita delle persone affette da diabete. Tra i diversi aspetti patologici, la perdita di massa ossea e la fragilità ossea rappresentano uno degli aspetti più importanti tra le comorbidità correlate al diabete, anche in considerazione della maggiore aspettativa di vita dei soggetti diabetici e della terapia antidiabetica in costante e continuo aggiornamento [2, 3]. Il DM è una condizione fortemente predisponente lo sviluppo e il peggioramento dell’osteoporosi, interessando sia la popolazione giovane che adulta. Sia il diabete tipo 1 che quello di tipo 2, infatti, sono associati ad anomalie della massa ossea e ad aumentato rischio di fratture [3, 4]. Nel panorama del trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2), gli agonisti recettoriali del GLP1 (GLP1-RA) rappresentano ormai una delle opzioni maggiormente efficaci, in quanto in grado, tra gli altri effetti, di stimolare la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente, proteggere la funzione delle cellule \(\beta \) e sopprimere la secrezione di glucagone [5].
Tra gli effetti extra-glicemici che hanno suscitato maggiore interesse scientifico [6], i GLP1-RA hanno potenziale influenza sul metabolismo osseo [7]. È stato riportato che i GLP-1RA possono aumentare la densità minerale ossea (BMD), migliorare la qualità ossea e prevenire le fratture nelle persone con diabete, agendo favorevolmente nei quadri di osteoporosi post-menopausale, glucocorticoide-indotta e senile [8].
Diabete e salute dell’osso
La maggior parte dei pazienti con DM2 ha una densità ossea normale, ma con un rischio di fratture aumentato, quadro noto come bone fragility diabetes paradox, indicando che altri fattori, oltre alla densità minerale ossea, possono influenzare il rischio di fratture. Diversamente, nel DM1 il meccanismo di riduzione della densità minerale ossea potrebbe essere ricondotto all’insufficiente tono anabolico dell’insulina. Oltre a riconoscere un possibile primum movens (carenza di insulina nel DM1), la relazione tra diabete e osteoporosi è molto complessa. Tra i fattori coinvolti vi sono l’accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE), l’infiammazione cronica dovuta all’aumento delle citochine pro-infiammatorie e le lesioni microvascolari ossee con diminuzione del flusso vascolare e conseguente aumento della fragilità ossea.
Gli AGE in eccesso potrebbero portare alla reticolazione non enzimatica del collagene, rompere l’adesione degli osteoblasti dalla matrice extracellulare e indurre maggiore fragilità ossea [9]. Questi cambiamenti nella matrice extracellulare inducono una riduzione dell’attività della fosfatasi alcalina (alkaline phosphatase level, ALP) negli osteoblasti maturi, impattando sulla mineralizzazione ossea. Il recettore per gli AGE è espresso negli osteoclasti umani e il loro legame stimola l’attivazione del fattore nucleare Kappa-B negli osteoclasti, inducendo un aumento della produzione di citochine e di specie reattive dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS). Il continuo accumulo di citochine pro-infiammatorie e ROS altera l’equilibrio tra osteoclasti e osteoblasti, aumenta la differenziazione degli osteoclasti, con complessivo effetto di perdita ossea, alterazioni microstrutturali e conseguente alterazione delle proprietà meccaniche [10].
L’eventuale influenza dei farmaci ipoglicemizzanti sulla salute dell’osso, però, non dipende esclusivamente dal miglioramento del quadro glicemico, cioè dalla riduzione netta della glicemia. Per esempio, i GLP1-RA proteggono l’osso dalle alterazioni strutturali provocate dagli AGE, come dimostrato in topi ApoE −/−, in primo luogo riducendo l’esposizione ad alti livelli di glicemia e, conseguentemente, rimodulando la secrezione di marker di turnover osseo [11].
Gli effetti sull’osso possono essere mediati anche in maniera diretta: ne è esempio il GLP1. Il legame al suo recettore attiva dapprima cAMP e, successivamente, le vie di trasduzione del segnale-calcio dipendente. Dato che il GLP1 naturale ha una breve emivita ed è facilmente degradato dall’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), i GLP1-RA imitano l’attività biologica e la funzione del GLP1, superandone i limiti di emivita e, pertanto, sono ampiamente utilizzati nel trattamento delle persone con diabete mellito di tipo 2 [12]. L’effetto sull’osso, invece, sembrerebbe mediato direttamente anche dalla presenza del recettore del GLP1 sulla membrana cellulare degli osteoblasti [13].
I dati di letteratura, però, non sono univoci.
GLP1-RA e salute dell’osso: dati clinici
Uno studio controllato di 52 settimane in cui è stata valutata l’efficacia di liraglutide (1,2 e 1,8 mg/die) rispetto a glimepiride nel DM2 non ha evidenziato differenze significative nella variazione media della massa ossea totale rispetto al basale (Tabella 1) [14]. Una meta-analisi di 38 studi randomizzati controllati con 39.795 pazienti con DM2 ha suggerito come l’uso di GLP1-RA potrebbe ridurre significativamente il rischio di fratture nei pazienti, con un beneficio direttamente correlato alla durata del trattamento [15]. Inoltre, una network meta-analisi comprendente 54 studi con GLP1-RA ha evidenziato che il trattamento con exenatide era in grado di prevenire le fratture nei pazienti con DM2 rispetto a placebo e/o altri farmaci ipoglicemizzanti [16].
La non univocità della letteratura potrebbe essere determinata dalla necessità di studi o osservazioni a medio-lungo termine che, però, porterebbero ad analizzare soltanto alcune delle opzioni terapeutiche disponibili in un preciso contesto temporale (alla luce della velocità di ricerca-studio-commercializzazione di nuovi farmaci). Per esempio, un’analisi di coorte tra il 2007 e il 2012 non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio di fratture ossee in corso di terapia con GLP1-RA [17]. Tuttavia, in tale lasso temporale le uniche molecole analizzate erano state exenatide e liraglutide. Diversamente, un altro studio danese ha analizzato i dati su una coorte di soggetti diabetici (poco più di 30.000, seguiti tra il 2007 e il 2018) in merito alla relazione tra fratture osteoporotiche maggiori (major osteoporotic fractures, MOF) e trattamento con GLP1-RA (comprendendo nell’analisi liraglutide, semaglutide, exenatide, dulaglutide e lixisenatide) \(vs\) DPP4 inibitori (DPP4-i) come add-on therapy a metformina. Il rischio di MOF era leggermente inferiore, anche se non statisticamente significativo, nei pazienti trattati con GLP1-RA rispetto a quelli trattati con DPP4-i, con un rischio di fratture inferiore del 10–15% con GLP1-RA. L’esame di specifici siti di frattura ha rivelato un rischio ridotto, sebbene non significativo, di fratture dell’omero e della colonna vertebrale con GLP-1RA rispetto a DPP4-i. È interessante notare, tuttavia, che nel caso delle fratture dell’anca, gli autori hanno riscontrato un effetto statisticamente significativo di GLP1-RA rispetto a DPP-4i con riduzione del rischio fino al 30–35% [18].
Assumendo maggior capacità esplicativa e riassuntiva da parte delle meta-analisi, Mabilleau e colleghi hanno analizzato il trattamento con GLP1-RA (della durata di almeno 24 settimane), confrontandolo con gli altri farmaci ipoglicemizzanti. Gli autori non hanno riscontrato una possibile riduzione del rischio di fratture da parte dei GLP1-RA, con un OR di 0,75 (intervallo di confidenza 0,28–2,02); tuttavia, in questo lavoro non erano stati registrati dati in merito alla BMD, microarchitettura ossea e altri aspetti come il metabolismo fosfo-calcico. Inoltre, è facilmente ipotizzabile una scarsa capacità di osservare modifiche a livello di prevenzione di fratture ossee o di miglioramento della salute ossea dopo un trattamento con GLP1-RA protratto per soli 24 mesi [19].
Oltre all’azione di miglioramento del profilo glicemico (e, di conseguenza, riduzione della glicazione, degli AGE, migliore qualità di vita, quindi tutti aspetti che correlano la terapia farmacologica in modo indiretto alla salute dell’osso), c’è la dimostrazione di un’effettiva azione diretta sui markers di turnover osseo. In acuto, per esempio, la somministrazione di GLP1 induce una riduzione del telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1 (CTX) in soggetti sani e in soggetti obesi non diabetici [20].
Alla luce di evidenze cliniche non conclusive, i dati di laboratorio mostrano una reale azione, spesso diretta, da parte dei GLP1-RA sull’osso (osso senile, osso in corso di terapia steroidea, in menopausa), sfruttando diversi pathway di segnale.
GLP1-RA e varie forme di osteoporosi
Limitatamente all’osteoporosi senile (cosiddetta primaria) è stato ampiamente dimostrato, e successivamente confermato, l’effetto anti-osteoporotico dell’exendin-4 in un modello di ratto con osteoblasti senescenti. Lo studio ha rilevato che exendin-4 ha migliorato la proliferazione degli osteoblasti senescenti e l’attività dell’ALP, con una down-regolazione dell’espressione dei geni associati alla senescenza (p16, p21, p53) e up-regolazione dell’espressione di geni coinvolti nell’apposizione di nuova matrice ossea [21].
In merito alla forma secondaria più frequente di osteoporosi, ovvero quella indotta da terapia con glucocorticoidi (glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP), dati di laboratorio hanno dimostrato l’effetto protettivo dei GLP1-RA (geniposide) nell’inibizione osteogenica indotta dal desametasone. I risultati mostrano che il geniposide è in grado di promuovere l’attività e la mineralizzazione dell’ALP. Inoltre, è stato anche osservato un aumento significativo dell’espressione dei geni osteogenici quali OPN, Runx2 e Osterix (Osx) nelle cellule MC3T3-E1 trattate con desametasone [22]. Similarmente, è stato dimostrato come liraglutide induca un significativo miglioramento di bone mineral density (BMD), microstruttura ossea, marcatori biomeccanici ossei, ALP, OC e ridurre CTX, rispetto al gruppo di controllo; l’azione favorevole sulla GIOP, quindi, è principalmente dovuta a un rallentamento del riassorbimento osseo e alla promozione della differenziazione osteogenica [23].
Per quanto concerne la forma di osteoporosi post-menopausale, i GLP1-RA sono stati studiati in modelli murini di diabete streptozotocina-indotto (STZ) e menopausa chirurgicamente indotta (ovariectomia bilaterale, OVX). Alcuni autori hanno trattato gli animali con liraglutide per 8 settimane, determinando una riduzione dei livelli sierici di CTX-1 e del numero di osteoclasti nei ratti OVX e STZ+OVX, rallentando il decremento della BMD femorale e la distruzione della microarchitettura ossea nel gruppo STZ e OVX. Tale azione è sinonimo di inibizione della differenziazione degli osteoclasti e, di conseguenza, di minore perdita ossea [24]. Questi dati sono stati confermati anche da altri autori, che hanno dimostrato l’incremento dell’espressione dell’mRNA di ALP e Runx2 e la riduzione dell’espressione del recettore PPAR\(\gamma \) da parte di liraglutide in ratti non diabetici, sottoposti a OVX, pertanto confermando l’effetto protettivo osseo tramite azione sulla differenziazione adipogenica e osteogenica delle cellule staminali del midollo osseo (bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells, BMSC) [25]. Allo stesso modo, l’effetto protettivo in animali sottoposti a OVX è stato dimostrato anche per altre molecole del gruppo GLP1-RA [26].
Quanto dimostrato in modelli in vivo trova conferma anche nell’uomo: Monte Castillo e collaboratori hanno documentato come i livelli fisiologici postprandiali di GLP1 sono correlati a un minor riscontro di alterazioni architetturali dell’osso (\(p = 0\),031) in donne non diabetiche in post-menopausa [27]. Meta-analisi di studi clinici pubblicati e il monitoraggio real-world confermano che il trattamento con GLP1-RA non incrementa il rischio di fratture [28, 29].
GLP1-RA e salute dell’osso: meccanismi molecolari
Per quanto concerne il meccanismo di azione, diversi sono i pathway individuati (Fig. 1).
Quello mediato da PI3K/AKT svolge fisiologicamente un ruolo importante nella regolazione di proliferazione, differenziazione degli osteoblasti e differenziazione degli osteoclasti [30]. Su tale pathway sembrano agire i GLP1-RA, modulando l’apoptosi cellulare [31] e promuovendo la differenziazione osteogenica e la formazione ossea [32]. Tramite l’attivazione del recettore per il GLP1, inoltre, l’exendin-4 sembra promuovere la differenziazione osteogenica, aumentando il numero di osteoblasti, e inibire la differenziazione adipogenica delle BMSC. A conferma del pathway attivato da GLP1-RA, l’utilizzo di wortmannin (inibitore della PI3K) blocca l’attivazione di PI3K/AKT e attenua l’effetto dell’exendin-4 nei BMSC [33].
Un altro pathway attraverso il quale si esplica l’azione dei GLP1-RA sull’osso è quello di MAPK-Erk1/2. È stato dimostrato, infatti, che i GLP1-RA up-regolano la fosforilazione di ERK1/2, p38 e JNK, determinando un incremento dell’espressione di mRNA di ALP, COL1, OC e Runx2 e promuovendo, pertanto, la proliferazione e la differenziazione di pre-osteoblasti. Tali azioni sono inibite dalla somministrazione in vitro dell’inibitore selettivo di MAPK [34]. Similmente, geniposide induce un significativo incremento dell’espressione di mRNA e proteine di OPN, Runx2 e Osterix nelle cellule MC3T3-E1 trattate con desametasone, attivando la via di segnalazione ERK-MAPK. Tale azione viene contrastata e parzialmente inibita dall’utilizzo contemporaneo di un antagonista del recettore del GLP-1 exendin 9-39 e dall’inibitore dell’attivazione di ERK, U0126 [22].
Anche la somministrazione di siRNA \(\beta \)-catenina, inibente il pathway Wnt/\(\beta \)-catenina, neutralizza l’incrementata differenziazione osteogenica e l’inibizione della differenziazione adipogenica indotta da exendin-4 [33] e liraglutide [32], dimostrando come anche tramite questa via metabolica potrebbe essere esplicata l’azione anti-osteoporotica dei GLP1-RA.
Di non minore importanza, anche il sistema di segnalazione OPG/RANKL è fondamentale nella patogenesi delle malattie ossee causate dall’aumento del riassorbimento osseo [35]. Valutando i marcatori del metabolismo osseo in modello murino di diabete indotto da streptozotocina, alcuni autori hanno osservato che il rapporto OPG/RANKL saliva da 0,81 a 1,25 dopo il trattamento con GLP-1, testimoniando un’azione antiosteclastica [36]. In modo simile, exendin-4 sarebbe in grado di inibire il riassorbimento osseo regolando il rapporto OPG/RANKL e aumentando l’espressione dei geni OC, COL1, Runx2 e ALP correlati all’osteogenesi, promuovendo pertanto la formazione ossea [37].
Coagonista GLP1/GIP e osso
Tra le recenti approvazioni delle principali agenzie regolatorie (FDA [38] e EMA [39]), il coagonista GIP/GLP1 rappresenta una delle più promettenti opzioni farmacologiche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell’obesità [40]. L’agonismo recettoriale del GIP ha aperto anche la discussione sulle conseguenze determinate sull’osso, alla luce dei dati contrastanti attualmente disponibili e, soprattutto, della presenza del recettore di GIP a livello delle cellule ossee. Nel dettaglio, il recettore del GIP sull’osteoblasta sembra essere responsabile dell’attivazione del recettore, determinando un incremento della sintesi del collagene tipo 1 e dell’attività di ALP (traducendosi in un sinergico effetto anabolico). Diversamente, il recettore del GIP sull’osteoclasta sembra inibire l’attività di riassorbimento mediante la ridotta espressione dei markers di differenziazione osteoclastica [41]. In modelli murini, l’agonismo recettoriale del GIP ha dimostrato un miglioramento della qualità dell’osso, quasi anticipando quanto dimostrato nell’uomo in termini di riduzione del riassorbimento osseo [42].
L’infusione di GIP durante clamp euglicemico iperinsulinemico, inoltre, ha portato a un incremento dei markers di turnover osseo in 10 volontari sani, in termini di soppressione dei livelli di CTX [43]. Tale effetto è stato anche dimostrato sia in condizioni di iperglicemia, con un’ulteriore riduzione del 34% di CTX dopo infusione di GIP successivo al carico orale di glucosio [44] che in condizioni di ipoglicemia [45], potendo quindi affermare che l’azione del GIP sul turnover osseo è indipendente dalla presenza di diabete e dalle condizioni di ipo- o iper-glicemia.
Conclusioni e aspettative
L’impatto dei GLP1-RA e, ormai imminente, dei coagonisti GLP1/GIP sul diabete e sull’obesità è stato di notevole importanza. Tra gli aspetti clinici cruciali da osservare nel corso della sperimentazione e della successiva commercializzazione dei nuovi farmaci non può mancare anche la caratterizzazione della salute dell’osso. Questo richiede un periodo di osservazione/studio di medio-lunga durata, l’inclusione di parametri qualitativi e quantitativi dell’effetto di queste molecole sull’osso, come la modifica della composizione corporea, anche considerando la sicurezza e quindi la prescrivibilità di questi farmaci in fasce di pazienti con età avanzata (>65–70 anni), quindi a maggior rischio di MOF. Con la speranza di poter caratterizzare, in un immediato futuro, i farmaci per il diabete non soltanto per i classici parametri metabolici e cardio-renali (rischio di ipoglicemia, azione sul peso, prevenzione CV, impatto su funzione renale, ecc.) ma anche per il loro impatto sull’osso.
Bibliografia
Xu G, Liu B, Sun Y et al. (2018) Prevalence of diagnosed type 1 and type 2 diabetes among US adults in 2016 and 2017: population based study. BMJ 362:k1497
Mohler ML, He Y, Wu Z et al. (2009) Recent and emerging anti-diabetes targets. Med Res Rev 29(1):125–195
Napoli N, Chandran M, Chandran M et al. (2017) Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. Nat Rev Endocrinol 13(4):208–219
Schwartz AV, Vittinghoff E, Bauer DC et al. (2011) Association of BMD and FRAX score with risk of fracture in older adults with type 2 diabetes. JAMA 305(21):2184–2192
Aroda VR (2018) A review of GLP-1 receptor agonists: evolution and advancement, through the lens of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab 20(Suppl 1):22–33
Laurindo LF, Barbalho SM, Guiguer EL et al. (2022) GLP-1a: going beyond traditional use. Int J Mol Sci 23(2):739
Mabilleau G, Pereira M, Chenu C (2018) Novel skeletal effects of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. J Endocrinol 236(1):R29–R42
Xie B, Chen S, Xu Y et al. (2021) The impact of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on bone metabolism and its possible mechanisms in osteoporosis treatment. Front Pharmacol 12:697442
Mohsin S, Baniyas MM, Aldarmaki RS et al. (2019) An update on therapies for the treatment of diabetes-induced osteoporosis. Expert Opin Biol Ther 19(9):937–948
Karim L, Moulton J, Van Vliet M et al. (2018) Bone microarchitecture, biomechanical properties, and advanced glycation end-products in the proximal femur of adults with type 2 diabetes. Bone 114:32–39
Zhang L, Li P, Tang Z et al. (2019) Effects of GLP-1 receptor analogue liraglutide and DPP-4 inhibitor vildagliptin on the bone metabolism in ApoE−/− mice. Ann Transl Med 7(16):369
Drucker DJ (2018) Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 27:740–756
Nuche-Berenguer B, Portal-Núñez S, Moreno P et al. (2010) Presence of a functional receptor for GLP-1 in osteoblastic cells, independent of the cAMP linked GLP-1 receptor. J Cell Physiol 225(2):585–592
Gilbert MP, Marre M, Holst JJ et al. (2016) Comparison of the long-term effects of liraglutide and glimepiride monotherapy on bone mineral density in patients with type 2 diabetes. Endocr Pract 22(4):406–411
Cheng L, Hu Y, Li YY et al. (2019) Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev 35(7):e3168
Zhang YS, Weng WY, Xie BC et al. (2018) Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and fracture risk: a network meta-analysis of randomized clinical trials. Osteoporos Int 29(12):2639–2644
Driessen JH, Henry RM, van Onzenoort HA et al. (2015) Bone fracture risk is not associated with the use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a population-based cohort analysis. Calcif Tissue Int 97(2):104–112
Al-Mashhadi ZK, Viggers R, Fuglsang-Nielsen R et al. (2022) The risk of major osteoporotic fractures with GLP-1 receptor agonists when compared to DPP-4 inhibitors: a Danish nationwide cohort study. Front Endocrinol 13:882998
Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D (2014) Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes 6(3):260–266
Nissen A, Marstrand S, Skov-Jeppesen K et al. (2019) A pilot study showing acute inhibitory effect of GLP-1 on the bone resorption marker CTX in humans. JBMR Plus 3(10):e10209
Zhang M, Xie Y, Zhou Y et al. (2019) Exendin-4 enhances proliferation of senescent osteoblasts through activation of the IGF- 1/IGF-1R signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun 516(1):300–306
Xie B, Wu J, Li Y et al. (2019) Geniposide alleviates glucocorticoid-induced inhibition of osteogenic differentiation in MC3T3-E1 cells by ERK pathway. Front Pharmacol 10:411
Yang L, Yang J, Pan T, Zhong X (2019) Liraglutide increases bone formation and inhibits bone resorption in rats with glucocorticoid-induced osteoporosis. J Endocrinol Invest 42(9):1125–1131
Wen B, Zhao L, Zhao H, Wang X (2018) Liraglutide exerts a bone protective effect in ovariectomized rats with streptozotocin induced diabetes by inhibiting osteoclastogenesis. Exp Ther Med 15(6):5077–5083
Lu N, Sun H, Yu J et al. (2015) Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide has anabolic bone effects in ovariectomized rats without diabetes. PLoS ONE 10(7):e0132744
Pereira M, Jeyabalan J, Jørgensen CS et al. (2015) Chronic administration of glucagon-like peptide-1 receptor agonists improves trabecular bone mass and architecture in ovariectomised mice. Bone 81:459–467
Montes Castillo MC, Martínez Ramírez MJ, Soriano Arroyo R et al. (2019) Glucagon-like peptide 1 and glucagon-like peptide 2 in relation to osteoporosis in nondiabetic postmenopausal women. Sci Rep 9(1):13651
Yang J, Huang C, Wu S et al. (2017) The effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on bone fracture among patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 12(12):e0187537
Driessen JH, van Onzenoort HA, Starup-Linde J et al. (2015) Use of glucagon-like-peptide 1 receptor agonists and risk of fracture as compared to use of other anti-hyperglycemic drugs. Calcif Tissue Int 97(5):506–515
Ye C, Zhang W, Hang K et al. (2019) Extracellular IL-37 promotes osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells via activation of the PI3K/AKT signaling pathway. Cell Death Dis 10(10):753
Ming-Yan Y, Jing Z, Shu-Qin G et al. (2019) Liraglutide inhibits the apoptosis of human nucleus pulposus cells induced by high glucose through PI3K/Akt/caspase-3 signaling pathway. Biosci Rep 39(8):BSR20190109
Wu X, Li S, Xue P, Li Y (2017) Liraglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, facilitates osteogenic proliferation and differentiation in MC3T3-E1 cells through phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT), extracellular signal-related kinase (ERK)1/2, and cAMP/protein kinase A (PKA) signaling pathways involving \(\beta \)-catenin. Exp Cell Res 360(2):281–291
Meng J, Ma X, Wang N et al. (2016) Activation of GLP-1 receptor promotes bone marrow stromal cell osteogenic differentiation through \(\beta \)-catenin. Stem Cell Rep 6(4):579–591
Feng Y, Su L, Zhong X et al. (2016) Exendin-4 promotes proliferation and differentiation of MC3T3-E1 osteoblasts by MAPKs activation. J Mol Endocrinol 56(3):189–199
Hofbauer LC, Schoppet M (2004) Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 292(4):490–495
Nuche-Berenguer B, Moreno P, Esbrit P et al. (2009) Effect of GLP-1 treatment on bone turnover in normal, type 2 diabetic, and insulin-resistant states. Calcif Tissue Int 84(6):453–461
Ma X, Meng J, Jia M et al. (2013) Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, prevents osteopenia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats. J Bone Miner Res 28(7):1641–1652
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes. Accessed on 21st August, 2023
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mounjaro. Accessed on 21st August, 2023
Coskun T, Sloop KW, Loghin C et al. (2018) LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 18:3–14
Zhong Q, Itokawa T, Sridhar S et al. (2007) Effects of glucose-dependent insulinotropic peptide on osteoclast function. Am J Physiol: Endocrinol Metab 292(2):E543–548
Mabilleau G, Mieczkowska A, Irwin N et al. (2014) Beneficial effects of a N-terminally modified GIP agonist on tissue-level bone material properties. Bone 63:61–68
Nissen A, Christensen M, Knop FK et al. (2014) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits bone resorption in humans. J Clin Endocrinol Metab 99(11):E2325–2329
Skov-Jeppesen K, Svane MS, Martinussen C et al. (2019) GLP-2 and GIP exert separate effects on bone turnover: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy young men. Bone 125:178–185
Christensen MB, Lund A, Calanna S et al. (2018) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) inhibits bone resorption independently of insulin and glycemia. J Clin Endocrinol Metab 103(1):288–294
Funding
Open access funding provided by Università degli Studi di Bari Aldo Moro within the CRUI-CARE Agreement.
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding author
Ethics declarations
Conflitto di interesse
Gli autori Gian Pio Sorice, Mariangela Caporusso, Ludovico Di Gioia, Luigi Laviola e Francesco Giorgino dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Consenso informato
Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana.
Studi sugli animali
Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali.
Additional information
Proposto da L. Laviola.
Nota della casa editrice
Springer Nature rimane neutrale in riguardo alle rivendicazioni giurisdizionali nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.
Informazioni Supplementari
Rights and permissions
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
About this article
Cite this article
Sorice, G.P., Caporusso, M., Di Gioia, L. et al. Effetti dei nuovi farmaci incretinici sulla salute dell’osso. L'Endocrinologo 25, 180–189 (2024). https://doi.org/10.1007/s40619-024-01436-5
Accepted:
Published:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/s40619-024-01436-5