Introduzione

Il cancro alla mammella (CM) è il tumore maligno più comune nelle donne. Le malattie della tiroide, compreso il cancro alla tiroide (CT), sono più frequenti nel sesso femminile [1, 2].

La diagnosi e il trattamento di tumori maligni, clinicamente non significativi, sono enormi sfide per coloro che forniscono cure primarie, specialisti e pazienti arruolati in programmi di screening [3]. Le seconde neoplasie primitive rappresentano circa il 10–15% dei tumori di nuova insorgenza, e il numero di individui che vengono sottoposti a trattamento per cancro, a un certo punto della loro vita, sta crescendo del 2% all’anno [3]. Lo sviluppo di tumori successivi può essere attribuito a una serie di potenziali fattori di rischio che includono la radioterapia, la chemioterapia, la predisposizione genetica, i fattori ambientali, i cambiamenti endocrinologici e la ridotta funzione immunitaria [4].

I vantaggi dello screening ecografico diffuso (US) sono ancora controversi [4]. La revisione sistematica e la meta-analisi di Chen e collaboratori hanno dimostrato che l’ipertiroidismo, la tiroidite linfocitica cronica/tiroidite di Hashimoto (HT) e il CT sono significativamente associati a un aumentato rischio di CM [4]. La sensibilità dello screening di massa per CT, con l’ecografia del collo, è stata valutata anche per pazienti che hanno in programma di sottoporsi a un controllo del seno o un esame di follow-up per CM [5]. Complessivamente, i noduli tiroidei (NT) sono stati rilevati nel 25,2% dei casi, con un tasso di rilevamento di CT del 2,6%. Nei pazienti con NT rilevato in ecografia, nello screening di massa, la dimensione del CT era inferiore rispetto ai pazienti con NT rilevato solo clinicamente [5]. È interessante notare che uno studio cinese [6] ha riportato che i NT non maligni erano più comune nelle donne con CM rispetto a quelle che non ne erano affette.

Lo screening ecografico del collo ha portato a una potenziale riduzione della malattia avanzata e della mortalità specifica per CT, che è già generalmente bassa. L’incidenza di CT, in particolare di forme piccole e indolenti, è quasi triplicata dal 1975, mentre i tassi di mortalità sono rimasti sostanzialmente invariati [7]. Il trattamento eccessivo è associato a una morbilità ben documentata che influisce sulla qualità della vita (ad esempio, lesioni del nervo laringeo ricorrente postoperatorie e ipoparatiroidismo) [2].

Lo scopo di questa rassegna è stato quello di esaminare ciò che è riportato in letteratura su pazienti che hanno sviluppato patologie tiroidee dopo il trattamento di CM.

Selezione della letteratura e risultati

La nostra revisione della letteratura è stata condotta effettuando una ricerca nel database PubMed utilizzando le seguenti parole chiave: (cancro al seno AND malattie della tiroide) OR (cancro al seno AND tiroide nodulo) OPPURE (cancro al seno E cancro alla tiroide). Sono stati esclusi dalla revisione case report. Sono stati inclusi solo articoli che riportano studi su casistiche di pazienti con diagnosi di neoplasia della mammella e neoplasia tiroidea accertate istologicamente sincrone o asincrone.

Dalla revisione dei database sono stati selezionati quattro articoli che soddisfano i criteri di inclusione con un totale di 166 pazienti.

La Tabella 1 riassume i dati rilevanti della letteratura esaminata.

Tabella 1 Confronto delle serie cliniche pubblicate dopo il 2017. \(pz\), pazienti; ID-CM, cancro alla mammella duttale infiltrante; \(ER\), recettore degli estrogeni; \(TR\), recettore dell’ormone tiroideo; \(NT\), nodulo tiroideo; GMN, gozzo multinodulare; \(CT\), cancro alla tiroide; \(HT\), tiroidite di Hashimoto; CPT, carcinoma papillare della tiroide; CFT, carcinoma tiroideo follicolare; FNAC, citologia per aspirazione con ago sottile; \(US\), ultrasuoni
Full size table

Analisi critica della letteratura

Associazione fra patologie della mammella e della tiroide non neoplastiche

Il rischio di sviluppare patologie a carico della mammella e della tiroide dipende dalle caratteristiche dell’individuo e dalla probabilità di riscontrare tali patologie con la diagnostica comunemente utilizzata. In un nostro studio precedente, abbiamo analizzato la possibile correlazione tra i noduli alla mammella non cancerosi (BN) e i noduli tiroidei (TN), raccogliendo prove che possono essere prese in considerazione nella pratica clinica [7, 8]. In una coorte di 127 donne sottoposte a ecografia sia della tiroide che della mammella, due terzi di queste (n = 84) avevano simultaneamente un BN cistico e il rimanente terzo (n = 43) aveva un BN solido [7]. Inoltre, il BN cistico, ma non il BN solido, era più probabile che fosse localizzato dallo stesso lato del TN. I BN cistici sono stati più spesso associati a TN multipli (64% dei casi). Nelle donne con BN solidi, i TN risultavano più voluminosi e localizzati nella porzione media dei lobi tiroidei, mentre nelle donne con BN cistici, le lesioni tiroidee erano più piccole e localizzate nella porzione inferiore dei lobi tiroidei [7].

Uno studio spagnolo ha valutato l’associazione tra le varie patologie tiroidee e la densità dei tessuti della mammella nelle mammografie, la densità dipendente direttamente dalla proporzione di tessuto stroma-epiteliale e, indirettamente, dalla proporzione di tessuto adiposo [8]. Gli autori hanno preso in esame 2883 donne con un’età compresa tra i 47 e i 71 anni che avessero partecipato a vari programmi di screening, segnalando che un incremento della densità del tessuto mammario superiore al 75% incrementa il rischio di sviluppare un tumore di circa sei volte, paragonato a una densità inferiore al 5% [8]. Tra queste pazienti, il 13,9% presentava alterazioni della funzionalità tiroidea o patologia tiroidea. In pazienti con gozzo non autoimmune la densità del tessuto mammario risultava diminuita, mentre in pazienti con Tiroidite di Hashimoto risultava aumentata [8].

Associazione fra tumori della mammella e della tiroide

Il tumore della mammella e il tumore della ghiandola tiroide sono neoplasie comuni nelle donne [9] e la loro coincidenza risulta essere associata a un’aumentata sopravvivenza a lungo termine [10].

La letteratura mostra un’associazione tra diagnosi di tumore della mammella e di tumore della ghiandola tiroide, senza tener conto di quale tumore viene diagnosticato per primo. I pazienti con tumore della mammella presentavano un rischio aumentato del 10–30% di tumore della ghiandola tiroide, mentre le donne con tumore primitivo della ghiandola tiroide avevano un rischio aumentato del 5–20% di diagnosi di tumore della mammella, paragonato a quello della popolazione generale [7, 11]. In entrambi i casi il rischio aumentato di identificare un secondo tumore primitivo era maggiore nel periodo successivo alla diagnosi del tumore primario [3, 4, 7, 8, 11].

Il rischio di sviluppare un secondo tumore è aumentato sia in pazienti con tumore della mammella che con tumore della ghiandola tiroide. La bilateralità di questa correlazione è riportata nella letteratura medica nonostante le cause sottostanti rimangano sconosciute. Bolf e collaboratori [12] hanno ipotizzato che chemioterapia e radioterapia del tumore primario, varianti genetiche, segnalazione ormonale, stile di vita e fattori ambientali possono contribuire. Gli autori hanno revisionato otto articoli riguardanti il possibile collegamento tra l’incidenza di malattia della mammella e della tiroide [12]. Tra questi, due articoli analizzavano soltanto patologie a carico della mammella sviluppatesi in seguito a patologie della tiroide, mentre un altro valutava l’incidenza di tumore della ghiandola tiroide in pazienti con patologia benigna della mammella. I restanti cinque articoli, pubblicati tra il 2013 e il 2017, analizzavano la ricorrenza di patologia tiroidea in pazienti sopravvissute a tumore della mammella. Nel dettaglio, quattro studi retrospettivi valutavano l’esordio metacrono del tumore della ghiandola tiroide e hanno trovato che le donne affette da tumore della mammella sono almeno due volte più predisposte allo sviluppo di tumori della ghiandola tiroide rispetto alla popolazione generale [12].

In una precedente revisione condotta da Nielsen e colleghi, 19 studi pubblicati nel periodo dal 1984 al 2013, tutti riferiti a un lasso di tempo compreso tra il 1935 e il 2007 e con più di 1000 soggetti inclusi, hanno valutato tutti i tumori primitivi insorti secondariamente a un tumore della mammella [11]. In tutti questi ampi studi, i rapporti di incidenza standardizzati di vari tumori primitivi insorti secondariamente venivano descritti e paragonati con il rischio relativo e i numeri previsti. Tuttavia, sono stati forniti pochi dettagli riguardanti i tumori secondari, come la scoperta che l’allungamento della vita media delle pazienti, comprese quelle con una prima diagnosi di CM, si associava a un rischio aumentato di sviluppare un secondo tumore, compreso il CT rispetto alla popolazione generale [11]. Focalizzandosi sull’incidenza del tumore della ghiandola tiroide in pazienti sopravvissute a un tumore della mammella, cinque di questi studi presentavano un numero di casi di tumori primitivi della ghiandola tiroide insorti secondariamente maggiore di 50, fornendo risultati inconcludenti riguardo all’influenza del tempo di diagnosi del tumore della mammella e il ruolo della chemio- e radioterapia ricevuta dopo l’intervento [11].

Ipotesi sull’apparente associazione tra le neoplasie

Diverse ipotesi potrebbero spiegare l’apparente associazione tra due tumori distinti, come fattori di rischio genetici o ambientali, o gli effetti delle terapie (Fig. 1) [3, 11]. Inoltre, la sorveglianza degli individui che hanno ricevuto un trattamento per un tumore influenza conseguentemente la diagnosi di un nuovo tumore, un fenomeno conosciuto come “bias di sorveglianza”. Questo fenomeno si presenta quando i pazienti si sottopongono a test diagnostici o a stretti follow-up rispetto ad altri individui, portando così a riscontri diagnostici più frequenti. In aggiunta, i pazienti sopravvissuti a tumori sono più inclini a sottoporsi a screening per patologie maligne rispetto alla popolazione generale, portando così alla diagnosi di tumori con una limitata rilevanza clinica. Questo bias di sorveglianza può contribuire alla diagnosi di altri tumori in pazienti affetti da tumore della ghiandola tiroide [11, 13]. Bisogna notare però che i pazienti sopravvissuti a tumore non sono gli unici responsabili dell’aumentato accesso al maggiore screening ma anche gli operatori sanitari possono giocare un ruolo importante nella gestione di questi pazienti. Inoltre, i servizi di screening per patologie neoplastiche sono più frequentemente proposti quando gli oncologi e i medici di medicina generale lavorano insieme [13].

Fig. 1
figure 1

Correlazione tra tumore della mammella e tumore della tiroide, con evidenzia di come, nelle pazienti con carcinoma mammario, il fattore ormonale e le terapie per patologia neoplastica favoriscano l’insorgenza del carcinoma tiroideo. Allo stesso modo, in pazienti con carcinoma tiroideo, il fattore ormonale, l’autoimmunità e la terapia radioablativa rappresentino fattori favorenti lo sviluppo di carcinoma mammario

Full size image

Un numero di studi riporta rari casi di metastasi tiroidee derivate da un tumore della mammella o, meno frequentemente ancora, metastasi alla mammella derivate da un tumore della ghiandola tiroide. Le metastasi alla tiroide si dovrebbero sospettare in pazienti con un nodulo tiroideo e un’anamnesi che comprenda una neoplasia maligna non tiroidea; la loro prognosi è sfavorevole, ma il trattamento chirurgico può essere d’aiuto [14]. Molti autori suggeriscono che una patologia tiroidea preesistente (come un gozzo multinodulare o un nodulo tiroideo) possa fungere da nidus per una ghiandola tiroide metastatica [15].

Relazione bidirezionale noduli mammari e tiroidei

Un recente studio cinese riguardante 12.538 donne sottoposte simultaneamente a ecografia della mammella e della ghiandola tiroide ha mostrato una relazione bidirezionale tra noduli della mammella (BN) e noduli tiroidei; ciò significa che le donne con un nodulo della mammella hanno un rischio aumentato per lo sviluppo di noduli tiroidei e viceversa. Inoltre, gli ormoni tiroidei, oltre ad essere correlati all’insorgenza di noduli tiroidei, influenzano anche lo sviluppo di noduli della mammella [16].

Interessante come Shi e collaboratori abbiano evidenziato che l’incidenza di noduli tiroidei in donne sottoposte a interventi per patologie benigne e maligne della mammella sia maggiore rispetto alla popolazione cinese normale [6]. Inoltre, questi autori hanno riscontrato come i livelli di tiroxina in pazienti con diagnosi recente di tumore alla mammella fossero significativamente più alti rispetto a quelli riscontrati in pazienti con patologia benigna della mammella [6].

Discussioni aperte

La prevalenza complessiva dei disturbi della ghiandola tiroide, soprattutto il gozzo non tossico e la tiroidite di Hashimoto, è aumentata in pazienti con tumore duttale della mammella (circa 28 e 14%, rispettivamente). Questa prevalenza rimane indipendente sia dai recettori per gli estrogeni (ER) che dai recettori per il progesterone (PR) che caratterizzano il tumore della mammella [17].

Del Rio e colleghi, invece, hanno avuto risultati inconclusivi per quanto riguarda la concorrenza di tumore della mammella e tumore della ghiandola tiroide [18].

Uno studio retrospettivo ha considerato un gruppo eterogeneo di malattie neoplastiche (cioè 23 pazienti con cancro gastrointestinale, 11 pazienti con carcinoma della mammella e 7 con cancro primario di altra sede). Sono stati scoperti casualmente noduli tiroidei superiori al cm di diametro massimo, in pazienti con un altro tumore maligno, risultato tale alla biopsia con un tasso del 24%, che è superiore al tasso previsto del 5% osservato nei noduli tiroidei scoperti tradizionalmente, giustificando così una valutazione più accurata di questi pazienti [19].

Ruolo degli estrogeni

I fattori ormonali possono essere responsabili dell’associazione tra patologia mammaria e patologia tiroidea: infatti, è stata descritta una maggiore espressione di ER nei tessuti mammari di donne che hanno sviluppato entrambi i tipi di cancro rispetto a quelle che hanno avuto solo CM. È stato dimostrato che ER è espresso sia sul tessuto tiroideo normale che su quello maligno, quest’ultimo a livelli quantitativamente maggiori rispetto al primo [20]. In particolare, gli estrogeni sono associati a una maggiore invasività e capacità metastatica delle cellule neoplastiche tiroidee [21]. Questi dati sottolineano che ER gioca un ruolo nello sviluppo di CT e nell’aumento dei tassi di associazione tra CT e CM. Zervoudis e colleghi [22] hanno ipotizzato un possibile pathway ormonale di queste due neoplasie poiché il cambiamento ormonale nelle donne che hanno avuto molti figli o aborti potrebbe essere un fattore di rischio per sviluppare entrambi i tumori. La predisposizione genetica nella coincidenza di CM e CT potrebbe svolgere un ruolo importante [23]. Considerando le mutazioni, un rischio a dieci anni di sviluppare CT era più alto nelle donne portatrici di una mutazione CHEK2 (1,5%) rispetto alle donne senza mutazione (0,9%) (Tabella 1) [24].

Nutrizione iodica

D’altra parte, diversi studi si sono concentrati sul ruolo dello iodio nel CM. La carenza di iodio può stimolare la secrezione delle gonadotropine determinando uno stato iperestrogenico, con un’elevata produzione di estrone ed estradiolo. Questa alterazione dello stato endocrino può aumentare il rischio di CM, specialmente nelle giovani donne [25]. Al contrario, anche l’eccessiva assunzione di iodio gioca un ruolo sfavorevole stimolando l’attività trascrizionale di ER-\(\alpha \) nelle cellule CM, favorendone così la crescita [26]. Il trattamento con iodio radioattivo per CT differenziato aumenta il rischio di CM secondario nelle pazienti di sesso femminile [27].

Recettori per gli ormoni tiroidei nel tumore della mammella

Inoltre, la possibile interazione tra ghiandola tiroide e il CM può essere spiegata dalla presenza di recettori per gli ormoni tiroidei (TR) nel CM. L’aumento dell’espressione di TR-\(\alpha \) e ER-\(\alpha \) nei pazienti con CM può essere associato a un maggior rischio di sviluppare una TC [28]. È stato ipotizzato che la sovra espressione di TR nei pazienti con CM ne faciliti lo sviluppo, sia in maniera indipendente che in combinazione con gli estrogeni [29]. Gli ormoni tiroidei modulano il contenuto cellulare e citochinico del microambiente di CM [30]. Inoltre, il rapporto FT3/FT4 predice la presenza di carcinoma in situ, tumori multifocali/multicentrici e invasione linfovascolare in campioni patologici: un aumento del livello sierico di FT3 è associato alla presenza di carcinoma in situ, tumori multifocali/multicentrici, aumento dell’attività proliferativa e prognosi infausta [31].

Autoimmunità tiroidea

Le malattie autoimmuni della tiroide sono caratterizzate da livelli aumentati di TPOAb e TgAb e un’associazione tra HT e CM è stata segnalata in precedenza [17, 26, 32, 33]. In particolare, la prevalenza di questi anticorpi nei pazienti con CM è significativamente più alta che nei controlli sani [34].

Nella nostra serie, 10 su 29 donne tiroidectomizzate (34,5%) e con una storia clinica precedente di intervento chirurgico per CM, presentavano un tumore maligno così istologicamente determinato: 5 macro-CPT, 3 micro-CPT e 2 CFT. La concordanza tra esame citologico e istologico era più affidabile per CFT (categoria Bethesda IV in entrambi i casi) rispetto a macro-CPT (categoria Bethesda IV in 2/5 casi). Inoltre, in accordo con altre serie recenti [24, 28], l’istotipo più frequente tra i pazienti con malattia neoplastica della tiroide nel nostro studio era papillare (80%, 8/10).

Per quanto riguarda l’associazione tra lo stato immunoistochimico del CM e le patologie tiroidee, sottolineiamo che nella maggior parte dei casi (3 macro-CPT, 2 micro-CPT e 2 CFT), i CM erano ER/PR-positivi, solo 1 micro-CPT era ER- positivi e PR-negativi, mentre 2 macro-CPT erano ER/PR-negativi. Complessivamente, la diagnosi finale più frequente è stata GMN colloido-cistico (51,7%, 15/29) e la maggior parte delle patologie tiroidee erano associate a un recettore ormonale positivo CM (62,1%, 18/29), avvalorando l’ipotesi della loro influenza sullo sviluppo del secondo CT.

Infine, nel contesto della malattia autoimmune della tiroide, la cui frequenza nelle donne di CM è stata segnalata da studi precedenti come aumentata [2, 17], abbiamo riscontrato che istologicamente la Tiroidite di Hashimoto era presente in tre casi di GMN colloido-cistico, in due con macro-CPT, e in due con FA. Inoltre, due donne, che hanno rifiutato di essere tiroidectomizzate, avevano Morbo di Graves (6,5%, 2/31), l’altra classica malattia autoimmune della tiroide.

Il limite principale del nostro studio è che i dati presentati non consentono una forte analisi statistica ma sono di natura descrittiva, a causa delle dimensioni ridotte del campione. Tuttavia, le nostre pazienti sono state reclutate in un unico centro, seguendo una metodologia rigorosa e ben definita per rilevare la patologia tiroidea (in tutti i casi verificata istologicamente) successiva a quella mammaria. Le cause alla base dello sviluppo di un secondo tumore maligno e il potenziale legame tra tumori al seno e alla tiroide trarrebbero beneficio da ulteriori discussioni.

Conclusioni e prospettive

Sebbene il nostro piccolo campione iniziale possa rappresentare una limitazione del nostro studio, le pazienti sopravvissute al CM dovrebbero essere informate del possibile aumento del rischio di sviluppare malattie della tiroide, inclusa anche la CT. Pertanto, suggeriamo di inserirle in programmi di screening e follow-up secondo linee guida standardizzate che prevedano almeno un’ecografia e una valutazione biochimica della funzionalità tiroidea all’anno, anche in assenza di sintomi. Diversi fattori potrebbero spiegare l’associazione tra le due malattie, inclusi i bias di controllo, ma anche fattori biologici e ambientali. È possibile che ci siano anche fattori genetici che possono contribuire a questo evento ed è importante valutare appieno questa possibilità.