Introduzione

L’insufficienza surrenalica (IS) è un disturbo endocrino caratterizzato da ipofunzione surrenalica, che conduce a una produzione inadeguata di glucocorticoidi (GC), in particolare di cortisolo. L’IS può essere primaria, secondaria o terziaria a seconda dell’eziologia sottostante, potendo influenzare, pertanto, anche la produzione di mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. L’IS causata da anomalie o disfunzioni ipotalamiche, che si traduce in una ridotta secrezione dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), viene definita IS terziaria (IST).

La somministrazione di dosi sovrafisiologiche di GC esogeni per un periodo di tempo prolungato può causare IST, mediante soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), rappresentando, ad oggi, la forma più diffusa di IS. L’IST rappresenta uno degli effetti avversi più pericolosi della terapia con GC ponendo i pazienti a rischio di crisi surrenaliche pericolose per la vita.

Epidemiologia

I GC vengono utilizzati nel trattamento di un’ampia varietà di condizioni infiammatorie e autoimmuni con notevoli benefici, ma con possibili numerosi effetti collaterali. Tuttavia, la reale prevalenza dell’IS da GC è difficile da accertare a causa della notevole eterogeneità osservata negli studi e dalla discrepanza tra l’elevata prevalenza di IS biochimiche e la segnalazione delle sue conseguenze cliniche, suggerendo la possibilità che tale condizione sia frequentemente sotto-diagnosticata. Un recente studio mostra come i GC sistemici siano utilizzati dall’1–3% della popolazione generale e, in particolare, lo 0,5–1,8% fa uso a lungo termine di GC orali. Questi ultimi sono più comunemente utilizzati dalle donne e dagli anziani e l’utilizzo cronico è riportato nell’1,4% dei pazienti di età >55 anni e nel 3% delle donne di età >80 anni.

I dati mostrati da una revisione sistematica della letteratura e una recente meta-analisi hanno rilevato che il rischio assoluto di IS indotta dai GC orali era del 48,7%, con un rischio più elevato nelle persone con neoplasie ematologiche (60%), seguite da pazienti con una storia di trapianto renale (56,2%), malattia infiammatoria intestinale (52,2%) e disturbi reumatologici (39,4%). L’uso di GC è aumentato nel tempo sia nei bambini che negli adulti, e il rischio complessivo di IS in questi pazienti è del 7,8%. In pazienti adulti è stata riportata IS nel 38–48% durante o immediatamente dopo l’uso orale di GC e nel 52% dopo somministrazioni intra-articolari, mentre pazienti trattati con GC topici o nasali presentano un rischio <4,5%. Risultati simili sono stati riportati nei bambini [1]. Tuttavia, la variazione individuale nella sensibilità ai GC impedisce una stratificazione sicura del rischio con la definizione di limiti inferiori per dose, durata o tipo di somministrazione, laddove non si verifichi IS. Ciò si verifica anche durante il trattamento a basse dosi poiché, come dimostrato in un recente studio di Borresen e collaboratori, circa la metà dei pazienti che ricevono 5 mg o da 5 a 7,5 mg giornalieri di prednisolone sviluppa IS [2].

Fisiopatologia

I GC che entrano direttamente nella circolazione sistemica o, nel caso della somministrazione per via orale, dopo metabolismo di primo passaggio epatico, esercitano un feedback negativo sui neuroni che producono il CRH e sulle cellule corticotrope ipofisarie con ridotta produzione di cortisolo surrenale e, dopo un’esposizione prolungata, a ipoplasia e atrofia della corticale surrenale. La produzione di ACTH e del CRH tipicamente si ripristina per prima, seguita da quella del cortisolo, che può rimanere soppresso a lungo termine se si è verificata atrofia surrenale. Un rapido feedback negativo si verifica in pochi minuti e comporta l’inibizione della secrezione di CRH e ACTH, coinvolgendo probabilmente meccanismi non genomici [3].

È stato proposto un modello della rapida inibizione del feedback GC sulla secrezione di CRH che coinvolge i recettori GC di membrana i quali, mediante il rilascio di endocannabinoidi, sopprimono la spinta eccitatoria alle cellule neuroendocrine del nucleo paraventricolare. Il feedback intermedio si verifica entro circa 4 ore e comporta l’inibizione della sintesi e della secrezione di CRH; mentre il feedback lento comporta l’inibizione della trascrizione della proteina precursore dell’ACTH proopiomelanocortina (POMC) [4]. A livello ipotalamico, il feedback negativo dopo GC esogeni determina una diminuzione della trascrizione di CRH e vasopressina e una diminuzione dell’attività e della stabilità dell’mRNA del CRH. A livello ipofisario, il feedback dei GC provoca una diminuzione della secrezione di ACTH, una diminuzione della trascrizione, dell’attività traslazionale e della stabilità dell’mRNA POMC [5]. Il tasso di produzione di cortisolo endogeno è di circa 10 mg/die in condizioni non di stress.

Per garantire una copertura sufficiente, viene spesso utilizzata un’assunzione orale giornaliera di 20 mg di idrocortisone, equivalente a 5 mg di prednisolone per la sostituzione in condizioni non di stress. La secrezione aumenta di molte volte con lo stress fisico ed emotivo, approssimativamente in modo proporzionale alla gravità dello stress [6]. Pertanto, nei pazienti che ricevono ≥5 mg di prednisolone equivalenti al giorno, l’aumento del fabbisogno durante lo stress potrebbe non essere sufficiente. Minore è la dose di GC antinfiammatori, maggiore è il rischio, cosicché anche il fabbisogno giornaliero di GC non è adeguato se il paziente ha IS. Occorre quindi maggiore consapevolezza del rischio di IS indotta da GC durante il trattamento (soprattutto a basso dosaggio), durante la riduzione graduale e dopo la sospensione (Fig. 1).

Fig. 1
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Fisiopatologia della soppressione dell’asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico (HPA) indotta da glucocorticoidi (GC)

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Predisposizione e fattori di rischio

La sensibilità e l’azione individuale dei GC risulta modulata da molteplici fattori tra cui ormoni tiroidei e GH, comorbilità o farmaci che influenzano la globulina legante il cortisolo (CBG), il metabolismo epatico e gli isotipi, il numero e l’azione dei recettori dei GC, la variabilità genetica e i fattori ambientali. La formulazione utilizzata, la dose e la durata del trattamento possono influire su questo rischio, ma esiste un elevato grado di sovrapposizione. Tuttavia, numerosi studi hanno stabilito vari fattori che possono contribuire a stabilire il rischio individualizzato per ciascun paziente. Nei pazienti che ricevono un trattamento con GC a basse dosi a lungo termine, il più forte predittore per lo sviluppo di IS può essere la dose attuale o la dose giornaliera media nei 3–6 mesi precedenti, mentre il calcolo dell’esatta durata del trattamento o della dose cumulativa non sembra essere fattibile nella pratica clinica. Brevi cicli (<2 settimane) ad alte dosi sono solitamente associati a un rapido recupero della funzione surrenalica [7]. Una possibile eccezione è rappresentata dai pazienti che ricevono frequenti brevi cicli di GC, come nel trattamento dell’asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), e durante chemioterapia.

Altri fattori di rischio comprendono l’elevata potenza, la lunga emivita biologica del GC, l’uso di più formulazioni e la somministrazione serale, che esita in una soppressione più pronunciata dell’asse HPA sopprimendo il naturale picco di ACTH mattutino. L’orario di somministrazione dei GC durante il giorno è un altro fattore cruciale che probabilmente contribuisce al rischio di IS. I geni clock nelle cellule del sangue circolanti di pazienti che assumevano GC esogeni più volte al giorno sono risultati anormali e si sono parzialmente normalizzati dopo il passaggio alla monosomministrazione giornaliera. È più probabile che la somministrazione di GC alla sera porti a IS e a effetti collaterali GC indotti, poiché la sensibilità ai GC è maggiore in quel momento, parallelamente alla down-regulation dei geni clock [8]. Il metabolismo dei GC esogeni (e, quindi, l’esposizione dell’asse HPA a feedback negativo) può anche essere influenzato da sesso, età, indice di massa corporea, insufficienza epatica e renale, citochine pro-infiammatorie e polimorfismi degli enzimi CYP e del citocromo P450 ossidoreduttasi. Anche il trattamento concomitante con farmaci che aumentano la biodisponibilità dei GC riducendone la clearance (es., inibitori del CYP3A4 come amiodarone, ciclosporina, verapamil, itraconazolo, diversi farmaci antivirali e il succo di pompelmo) o altri soppressori dell’asse HPA (es., oppioidi) aumentano il rischio (Tabella 1).

Tabella 1 Farmaci che inducono insufficienza surrenalica. \(GC\), glucocorticoidi; HPA, asse ipotalamo ipofisi surrene; \(\mathit{IFN}\alpha \), interferon-\(\alpha \)
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Vie di somministrazione

L’utilizzo di GC sistemici è associato al maggior rischio di IS. In particolare, i bambini presentano un rischio significativo, che può essere più elevato in quelli di età inferiore a 5 anni. Uno studio retrospettivo su 103 bambini che hanno ricevuto dosi sovrafisiologiche di GC per periodi di tempo prolungati (mediana >1 anno) non ha riscontrato un’associazione tra la durata del trattamento, la dose cumulativa di GC e il rischio di IS. Una revisione sistematica di 10 studi che includevano 298 bambini con leucemia linfoblastica acuta ha mostrato che IS si verificava in quasi tutti i casi trattati con GC sistemici ad alte dosi per meno di due mesi. La maggior parte dei bambini ha recuperato la funzione surrenalica entro poche settimane, ma l’IS persisteva nell’11% dei pazienti sottoposti a nuovo test diagnostico a 12–34 settimane [9].

I GC assunti per via inalatoria possono essere assorbiti direttamente dai polmoni o dal tratto gastrointestinale. Il farmaco che non raggiunge i polmoni si deposita nella bocca e nella faringe, dove può essere deglutito e assorbito; pertanto, la porzione che sopravvive al metabolismo di primo passaggio epatico esercita effetti sistemici. In pazienti con asma o malattia polmonare che usavano solo GC per via inalatoria il rischio di IS era del 6,8%, rischio correlato positivamente sia con la dose di GC (fino al 18,5% in quelli che usavano alte dosi) sia con la durata del trattamento (fino al 20,3% se utilizzato per più di un anno). Inoltre, la dose cumulativa di GC per via inalatoria, l’uso concomitante di formulazioni nasali, una maggiore aderenza al trattamento e un basso indice di massa corporea nei bambini aumentano la probabilità [10]. La maggior parte dei casi di IS nei pazienti che usano GC per via inalatoria sono stati collegati al fluticasone propionato, farmaco con una lunga emivita (14,4 ore) e una forte affinità di legame per il recettore dei GC (18 volte maggiore rispetto a quella del desametasone), che può portare a un pronunciato feedback negativo sull’asse HPA.

Le iniezioni intra-articolari di GC sono comunemente utilizzate per alleviare i sintomi nei pazienti con osteoartrite e artropatie infiammatorie e sono spesso preferiti ai GC orali per via del minor assorbimento sistemico e del conseguente minor rischio di effetti avversi. Tuttavia, una parte raggiunge la circolazione sistemica e può influenzare l’asse HPA, potendo essere rilevata nelle urine per mesi dopo l’iniezione, indicando un possibile assorbimento sistemico prolungato. Iniezioni ripetute e dosi più elevate di GC aumentano il rischio di IS. Inoltre, i pazienti con artropatie infiammatorie hanno un più alto rischio di assorbimento sistemico di GC a causa dell’iniezione in un’area altamente vascolarizzata e ciò è particolarmente rilevante nella popolazione pediatrica, poiché le artropatie infiammatorie (piuttosto che degenerative) sono più comuni [11].

Clinica

L’identificazione clinica dei pazienti con IS tra i pazienti trattati con GC è estremamente complessa. Al momento della diagnosi, i pazienti hanno spesso sperimentato un lungo periodo con sintomi aspecifici e peggioramento generale dello stato di salute e/o hanno ricevuto la diagnosi in relazione a un ricovero ospedaliero acuto. Segni e sintomi di IS indotta da GC sono spesso non specifici per tale condizione e si sovrappongono frequentemente a quelli della patologia di base per la quale i GC sono stati prescritti. L’insorgenza dei sintomi può essere insidiosa e dipendere dall’attuale livello di stress. La patologia potrebbe non essere diagnosticata fino a quando un evento come un’infezione, un intervento chirurgico, uno stress emotivo o una sospensione dei GC non inneschi infine una crisi surrenalica. In uno studio retrospettivo su 183 pazienti con IS indotta da GC, la diagnosi è stata fatta nel 71% dei casi durante il ricovero ospedaliero e nel 5% dei casi nei registri di mortalità [12]. Tuttavia, l’identificazione del paziente è difficile perché una crisi surrenalica può assomigliare alla presentazione di altre emergenze mediche come la sepsi e le malattie cardiovascolari.

Una revisione della letteratura ha rilevato che pochissimi studi che valutano il rischio di IS nei pazienti trattati con GC si sono concentrati anche sui sintomi di IS. Un alto grado di sospetto clinico è fondamentale quando esiste una storia di esposizione ai GC. I pazienti con IS possono non avere sintomi, presentare vari gradi di sintomi di carenza di cortisolo o presentare crisi surrenaliche pericolose per la vita. Generalmente, l’IS indotta da GC ha una presentazione clinica meno drammatica rispetto all’IS primaria; il collasso circolatorio acuto e le anomalie elettrolitiche sono infrequenti perché la secrezione di mineralcorticoidi è preservata [1]. Nei bambini, anomalie della crescita, altezza finale ridotta e ipoglicemia altrimenti inspiegata possono essere segni di IS e dovrebbero richiedere una valutazione della funzione surrenale. I pazienti non trattati possono essere più suscettibili alle infezioni e guariscono più lentamente rispetto a quelli con normale funzione surrenale; questo potrebbe essere un altro segnale di avvertimento nei pazienti con BPCO e asma trattati con GC.

I pazienti che presentano segni e sintomi di eccesso di cortisolo dovuto all’uso di GC (sindrome di Cushing iatrogena) hanno avuto una marcata esposizione sistemica e si deve presumere abbiano un asse HPA completamente soppresso. La sindrome di Cushing iatrogena può manifestarsi con qualsiasi formulazione di GC e la sua risoluzione può richiedere diversi mesi dalla riduzione dei GC. È importante sottolineare che eventi come infezioni e interventi chirurgici in un paziente con IS non diagnosticata e non trattata possano scatenare una crisi surrenalica potenzialmente letale a causa dell’incapacità di attivare un’adeguata risposta allo stress. Molti pazienti che presentavano crisi surrenaliche erano stati trattati solo con GC per via inalatoria (principalmente fluticasone propionato ad alte dosi), sottolineando i potenziali rischi associati al loro assorbimento sistemico [12].

IS sintomatiche e crisi surrenaliche sono state descritte anche in pazienti esposti a GC orali per meno di due mesi, così come in pazienti trattati con GC per via rettale. Due studi hanno rilevato che i pazienti con IS avevano una maggiore incidenza di crisi surrenaliche rispetto ai pazienti con IS da altra eziologia. Un recente studio danese ha dimostrato che l’interruzione dei GC orali a lungo termine ha aumentato il rischio di sviluppare ipotensione, sintomi gastrointestinali, ipoglicemia e iponatriemia. Questi segni, che suggeriscono una IS non trattata, hanno raggiunto il picco fino a tre mesi dopo, persistendo per diversi mesi; i più anziani che assumevano dosi giornaliere più elevate di GC per periodi di tempo più lunghi, così come quelli esposti a infezioni, avevano il rischio più elevato di sviluppare sintomi, sollevando il sospetto di possibili crisi surrenaliche non diagnosticate in questa popolazione [13]. Un altro studio di coorte retrospettivo ha mostrato che 36 crisi surrenaliche (7,1% di tutti i casi) si sono verificate entro 30 giorni dall’interruzione dei GC e crisi surrenaliche sono state riportate anche in pazienti che diminuivano il dosaggio di GC o al passaggio tra diverse formulazioni di GC [14].

Valutazione e diagnosi

Il recupero dell’asse HPA deve essere valutato solo nei pazienti che assumono una dose equivalente di prednisolone non superiore a 5 mg al giorno. È probabile che il recupero avvenga più rapidamente se il paziente passa all’idrocortisone (GC a breve durata d’azione) rispetto al predniso(lo)ne, mentre è improbabile nei pazienti trattati con GC a lunga durata d’azione, come il desametasone. Possono essere utilizzati diversi approcci per la valutazione dell’HPAA, tutti eseguiti dopo 24 ore senza alcuna terapia con GC. Questi includono la misurazione delle concentrazioni mattutine di cortisolo, i test di stimolazione con ACTH sintetico e, meno comunemente, il test notturno al metirapone e il test di tolleranza all’insulina. La misurazione delle concentrazioni mattutine basali di cortisolo può fornire un’indicazione della funzionalità dell’asse HPA, ma ai fini di una valutazione definitiva è necessario effettuare un test da stimolo. Il test di stimolazione con ACTH (test al Synacthen) è semplice e sicuro e rappresenta il gold standard nella maggior parte dei centri [15]. Tale test valuta l’asse HPA a livello delle ghiandole surrenali e si correla bene con il test di tolleranza all’insulina, considerato storicamente il “gold standard” dell’IS centrale [16]. La misurazione delle concentrazioni di cortisolo è, tuttavia, soggetta a notevole variabilità interdosaggio. La spettrometria di massa è la metodica dotata di maggiore specificità, ma non è sempre disponibile nella maggior parte dei laboratori.

Utilizzando questi metodi, è stato definito come cut-off un cortisolo, a 30 minuti dallo stimolo con ACTH, tra 375 e 440 nmol/L. In un recente studio su pazienti che si stanno riprendendo dall’ipercortisolismo endogeno, un cortisolo mattutino ≥270 nmol/L (10 \(\mu \)g/dL) è stato associato a nessun sintomo di Glucocorticoid Withdrawal Syndrome (GWS) o casi di crisi surrenalica e, quindi, potrebbe servire come approccio semplice alla valutazione dell’HPAA. Un altro ampio studio su pazienti sottoposti a test di stimolazione con ACTH sintetico per IS ha suggerito che le misurazioni mattutine del cortisolo possono sostituire il test dinamico, con cut-off del cortisolo di 221 e 347 nmol/L che mostrano una sensibilità dell’86% e del 95%, rispettivamente [17].

Nei pazienti trattati con GC, la reattività crociata nei dosaggi immunologici del cortisolo è una problematica di rilievo, raggiungendo il 171% nel caso del prednisolone in alcuni test, ma solo l’8% nei test che utilizzano anticorpi più specifici. Il trattamento con GC deve quindi essere sospeso, in genere 24–48 prima, per garantire misurazioni più affidabili del cortisolo. Le concentrazioni mattutine di cortisolo variano a seconda del ritmo circadiano individuale. Inoltre, le concentrazioni di cortisolo totale possono essere elevate durante la gravidanza e in pazienti che utilizzano contraccettivi orali contenenti estrogeni a causa di concentrazioni più elevate di CBG. Al contrario, le concentrazioni di cortisolo totale possono essere ridotte in pazienti con bassi livelli di albumina e CBG, come nella cirrosi o nella sindrome nefrosica. La misurazione del cortisolo dovrebbe, quindi, essere attentamente valutata o evitata in queste situazioni e il trattamento guidato dai sintomi e dalla clinica.

Ad oggi, le linee guida per il monitoraggio degli effetti collaterali del trattamento con GC a basse dosi non raccomandano lo screening di routine per l’IS nella pratica clinica. La strategia maggiormente utilizzata è quella di testare l’IS indotta da GC sulla base del sospetto clinico, ma numerose evidenze indicano che ciò si traduce inevitabilmente in una sottodiagnosi. Uno studio di coorte retrospettivo inglese ha rilevato che ≤1% di 70.638 pazienti in terapia con GC orali effettuato il dosaggio di ACTH o cortisolo. Questo e l’assenza di chiari biomarcatori del rischio giustificano uno screening di routine per l’IS indotta da GC, ma l’attuazione di tali raccomandazioni attende un’ulteriore determinazione delle implicazioni cliniche di tale condizione [12].

Gestione e terapia

Il trattamento dell’IS indotta da GC generalmente segue i principi per il trattamento dell’IS centrale, con alcuni aspetti peculiari (Fig. 2). In primo luogo, è necessario stabilire se il paziente necessita di un trattamento immunosoppressivo o sostitutivo o di entrambi. La recidiva della eventuale malattia infiammatoria è frequente e quando il trattamento antinfiammatorio con GC è alterato, lo è anche la necessità di sostituzione. In secondo luogo, deve essere deciso il tipo di trattamento sostitutivo. A differenza dei pazienti con IS primaria, che generalmente sviluppano un’IS completa, i pazienti con IS indotta da GC hanno gradi variabili di insufficienza glucocorticoide e possibilità di recupero della funzione surrenalica. L’integrazione con idrocortisone può quindi essere presa in considerazione a diversi livelli che vanno dal trattamento di salvataggio solo in situazioni di grave stress al trattamento sostitutivo completo. In 2 studi osservazionali sull’IS dopo sospensione di GC, bambini con IS con malattie reumatiche o adulti con BPCO esacerbata non hanno ricevuto una sostituzione giornaliera di GC, ma sono stati istruiti ad assumere idrocortisone e a chiedere aiuto medico qualora avessero manifestato sintomi suggestivi di ipocortisolismo. Il follow-up clinico per valutare l’efficacia di questo approccio è stato limitato, ma non sono stati riportati ricoveri o decessi a seguito di crisi surrenalica, motivo per cui gli autori hanno ritenuto sicuro l’approccio “solo dose di stress” [18, 19]. L’idrocortisone ha la stessa struttura chimica del cortisolo endogeno ed è quindi il farmaco di scelta per la terapia sostitutiva; tuttavia, vengono utilizzate anche altre formulazioni come il cortisone acetato e il prednisolone. L’idrocortisone ha una breve emivita (90 minuti) e, pertanto, si raccomanda la somministrazione in 2–3 dosi giornaliere, con la dose più alta somministrata al mattino al risveglio per mimare il ritmo circadiano del cortisolo endogeno. Il prednisolone da 3 a 5 mg, suddiviso in 1 o 2 dosi giornaliere, è stato utilizzato principalmente in pazienti con ridotta compliance a dosi multiple o in paesi in cui questo è l’unico glucocorticoide disponibile. Numerosi sforzi sono stati compiuti ai fini di ottimizzare sia il trattamento antinfiammatorio che sostitutivo con GC mirando all’aumento mattutino delle citochine proinfiammatorie o imitando il più fedelmente possibile il ritmo circadiano del cortisolo. Ciò ha condotto allo sviluppo di formulazioni a rilascio modificato sia di prednisolone per il trattamento antinfiammatorio, con rilascio di prednisolone intorno alle 2 del mattino dopo l’assunzione prima di coricarsi, sia di idrocortisone a rilascio lento o a doppio rilascio per il trattamento sostitutivo [20]. Il miglioramento delle tempistiche di somministrazione può migliorare i risultati clinici in alcuni pazienti rispetto alla stessa dose della formulazione convenzionale sebbene l’evidenza sia ancora basata su piccole coorti.

Fig. 2
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Approccio alla sospensione della terapia con GC

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Conclusioni

I pazienti esposti a GC esogeni sono a rischio di sviluppare IS, che deve essere prontamente riconosciuta e gestita in modo ottimale. La riduzione progressiva e personalizzata del dosaggio può essere d’aiuto con i sintomi di astinenza da GC e agevolare un più rapido recupero della funzione surrenale. Ogni paziente con IS dovrebbe, inoltre, ricevere istruzioni precise che includano la gestione della terapia durante la malattia. Le principali lacune nella gestione dei pazienti con possibile IS indotta da GC sono rappresentate dai bassi tassi di screening per l’identificazione dei casi, rendendo problematica la successiva valutazione delle implicazioni cliniche in studi clinici controllati randomizzati. Pertanto, nuove linee guida dovrebbero essere sviluppate per colmare tali lacune, aumentare la consapevolezza sull’IS indotta da GC e fornire raccomandazioni chiare che possano essere applicate in ambito interdisciplinare.