Introduzione

La recente consensus della Pituitary Society ha fornito un update su diagnosi e gestione della Malattia di Cushing (Cushing’s Disease, CD) in base alle più recenti evidenze [1]. Le raccomandazioni tengono conto di qualità dell’evidenza (very low, VL; low, L; moderate, M; high, H) e forza dell’indicazione (discretionary, D; strong, S).

Diagnosi

La diagnosi di ipercorticismo endogeno si avvale di test di I livello (urinary free cortisol, UFC; late night salivary cortisol, LNSC; 1-mg dexamethasone suppression test, 1mg-DST), tenendo contro dei loro pro e contro, in base al contesto clinico (H,S). Tutti i test hanno mostrato un’ottima performance in una recente metanalisi, con miglior sensibilità di 1mg-DST [2]. Nel sospetto di CD vanno preferiti UFC e LNSC (pratico in caso di valutazioni seriate) (H,S), mentre se si sospetta una forma surrenalica di ipercorticismo è indicato 1mg-DST (M,S). Non vengono invece citati cortisolo sierico notturno e test di Liddle.

Alcune condizioni cliniche (es. disturbi psichiatrici e del comportamento alimentare, alcolismo, obesità, sindrome dell’ovaio policistico) possono causare un ipercorticismo funzionale, noto anche come pseudo-Cushing. Per la sua diagnosi sono importanti un corretto inquadramento clinico iniziale e un attento follow-up clinico e biochimico con trattamento delle cause reversibili (L,D). Per la diagnosi differenziale tra CD e pseudo-Cushing vengono anche menzionati alcuni test di secondo livello. Il test con desmopressina è particolarmente adatto alla pratica clinica; il test di stimolo con CRH dopo soppressione con desametasone si basa su evidenze non sempre univoche, ma può essere utilizzato in centri con adeguata expertise, possibilmente ricorrendo alla valutazione della desametasonemia (M,S).

Il gold standard per localizzare l’adenoma ipofisario è la risonanza magnetica (RM) ipofisaria (H,S), preferendo l’acquisizione delle immagini 3 tesla (T) (L,D). 7T e imaging funzionale richiedono ulteriori studi per confermarne la validità.

Il riscontro di un macroadenoma con test di secondo livello concordi nell’indicare una secrezione ipofisaria di ACTH, consente la diagnosi di CD a prescindere dal cateterismo dei seni petrosi (M,S). Viceversa, quest’ultimo è raccomandato per lesioni di diametro inferiore a 6 mm (M,S) e, generalmente, indicato per 6–9 mm (M,D). Un approccio non invasivo che si avvale di test dinamici (CRH e desmopressina), RM ipofisi e TC total-body potrebbe costituire un’alternativa in setting multidisciplinare, evitando il ricorso al cateterismo dei seni petrosi in quasi la metà dei casi (VL,D) [3].

Gestione delle complicanze

Le raccomandazioni più forti sul rischio trombotico riguardano l’utilizzo della profilassi nei pazienti ad alto rischio (M,S) e la gestione dell’immediato periodo postoperatorio con calze elastiche e mobilizzazione precoce (H,S). L’anticoagulazione è raccomandata sia nel preoperatorio che dopo la chirurgia, ma non vi è consenso sul timing di avvio del trattamento e sulla sua estensione postoperatoria; la sospensione dell’anticoagulazione è generalmente indicata subito prima della chirurgia (L,D). I pazienti con CD vanno considerati ad alto rischio cardiovascolare e gestiti secondo le linee guida internazionali sul tema (H,S). Il rischio fratturativo nel CD è tale da giustificarne un trattamento specifico a prescindere dalla densità ossea (H,S). Sono utili valutazione della qualità ossea e morfometria vertebrale (H,S).

Il deficit di ormone somatotropo conseguente alla chirurgia ipofisaria spesso rientra con la ripresa dell’asse corticotropo e va quindi indagato dopo almeno 6–12 mesi dall’intervento (H,S), contemplando test dinamici, a meno della presenza di deficit ipofisari multipli (H,S). Se si avvia la terapia sostituiva nel postoperatorio, il deficit va riconfermato nel tempo (M,S).

La miopatia persiste dopo la remissione e richiede un’adeguata riabilitazione (H,S).

Trattamento

La prima linea di trattamento è la chirurgia ipofisaria, da eseguire in centri specializzati in grado di fornire un follow-up multidisciplinare (H,S).

I pazienti in remissione dovrebbero essere monitorati tutta la vita per il rischio di recidiva (M,S). Il test più sensibile per tale valutazione è il LNSC (M,S) che, in genere, si positivizza prima dell’alterazione di 1mg-DST e UFC; si può inoltre considerare la ripetizione dei test alterati all’esordio (M,S). I test dinamici postoperatori (es. test alla desmopressina) possono aiutare a stimare il rischio di recidiva (L,D).

In caso di recidiva va considerato il reintervento nei pazienti con tumore visibile all’imaging e quando la prima chirurgia non sia stata eseguita in un centro di riferimento (L,D). La radioterapia va considerata per le forme aggressive o non resecabili (H,S); in questo caso, le tecniche stereotassiche sono preferibili, a patto di preservare il chiasma ottico (H,S). Nel follow-up occorre monitorare la comparsa di ipopituitarismo e di seconde neoplasie (H,S).

La terapia medica va individualizzata in base a possibili effetti collaterali dei farmaci, caratteristiche del paziente, setting clinico e contesto sanitario locale (M,S) (Tabella 1). Il trattamento nella fase preoperatoria è indicato in caso di chirurgia non eseguibile a breve termine (VL,D) o di complicanze pericolose per la vita (L,D). Il monitoraggio in corso di terapia medica è clinico e, ad eccezione dei bloccanti recettoriali, biochimico (M,S). Il parametro più utilizzato è UFC (H,S), mentre i dati sono ancora limitati in merito al ripristino del ritmo circadiano valutato tramite il LNSC (L,D). In corso di inibitori della steroidogenesi, la RM ipofisi va ripetuta ogni 6–12 mesi (M,S), monitorando anche il livello di ACTH (L,D). I dati sulla terapia di combinazione sono ad oggi limitati, con raccomandazioni L,D [4].

Tabella 1 Cenni sulla personalizzazione del trattamento medico nella Malattia di Cushing. DOC, disturbo ossessivo-compulsivo; \(L\), low quality; \(M\), moderate quality; \(H\), high quality; \(D\), discretionary recommendation; \(S\), strong recommendation
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La bisurrenectomia è in genere l’ultima ratio nel trattamento, ma può essere anticipata in pazienti con ipercorticismo severo o per donne con desiderio di gravidanza (M,S). È necessario un attento monitoraggio biochimico e radiologico, per il rischio di progressione del tumore corticotropo (H,S).