Introduzione

Il carcinoma della tiroide nel suo istotipo papillifero (PTC) è la più frequente neoplasia del sistema endocrino. L’incidenza di tale neoplasia negli ultimi 30 anni è drasticamente aumentata, rendendola ad oggi il carcinoma in maggiore espansione in tutto il mondo [1].

La diagnosi precoce di lesioni sospette subcentimetriche, possibile grazie all’attuale ampio utilizzo nella pratica clinica dell’ecografia, può giustificare solo parzialmente tale trend, poiché l’incremento coinvolge parallelamente anche carcinomi maggiormente invasivi e di grandi dimensioni [2].

Pertanto, l’effetto di altri fattori modificabili, tra cui l’inquinamento ambientale e il cambiamento degli stili di vita e alimentari delle società industrializzate non può, a tal proposito, essere ignorato.

La sindrome metabolica (MetS), detta anche sindrome X, è un cluster di cinque fattori di rischio metabolici (circonferenza vita aumentata, ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo HDL, alterata glicemia a digiuno e ipertensione arteriosa) che, negli ultimi decenni, ha visto un incremento epidemiologico paragonabile a quello del PTC [3]. Inoltre, è stato ormai ampiamente dimostrato come l’insulino-resistenza (IR), meccanismo fisiopatologico alla base di tale entità nosografica, sia associata a una maggiore insorgenza di noduli tiroidei e di PTC [4, 5].

Per tali ragioni è ipotizzabile che la MetS possa avere un ruolo non solo sull’incremento dell’incidenza di PTC, ma anche nel determinarne peculiari caratteristiche clinico-patologiche.

Sindrome metabolica e caratteristiche clinico-patologiche del carcinoma papillifero tiroideo

Secondo le più recenti consensus, la diagnosi di MetS è posta in soggetti che presentano almeno tre dei seguenti cinque criteri [6]:

  • circonferenza vita aumentata (cut-off popolazione specifici);

  • trigliceridi \(>150~\text{mg/dL}\) (1,7 mmol/L) o trattamento per ipertrigliceridemia;

  • colesterolo HDL \(<40~\text{mg/dL}\) (1,0 mmol/L) negli uomini, \(<50~\text{mg/dL}\) (1,3 mmol/L) nelle donne o trattamento specifico;

  • pressione arteriosa sistolica \(>130\) e/o diastolica \(> 85~\text{mmHg}\) o trattamento con antipertensivo;

  • glicemia \(>100~\text{mg/dl}\) o trattamento ipoglicemizzante.

A rigore, in atto, è presente in letteratura solo uno studio pubblicato a marzo 2022, che va a confrontare le caratteristiche clinico-patologiche di PTC diagnosticati in 145 soggetti con MetS (presenza di almeno 3 su 5 criteri) con le caratteristiche di PTC diagnosticati in 600 soggetti rispettivamente senza alcun fattore (272 pazienti) o con massimo 2 fattori deponenti per MetS (328 pazienti) [7].

Secondo l’analisi descrittiva, i soggetti con MetS hanno tumori più grandi, più metastasi linfonodali e conseguente peggiore stadiazione post-chirurgica.

L’analisi multivariata conferma la correlazione tra MetS e le caratteristiche clinico-patologiche già descritte, quali tumori \(>1~\text{cm}\) (OR 2,29; 95% CI: 1,31–4,03); maggior rischio di metastasi linfonodali (OR 1,97; 95% CI: 1,11–3,51), peggiore stadiazione post-chirurgica (OR 7,92; 95% CI: 1,59–39,34), ed esclude una correlazione con la multifocalità [7].

Infine, in un’ulteriore sotto-analisi volta a valutare la relazione tra i singoli cinque fattori della MetS e le caratteristiche clinico-patologiche dei PTC, solo ipertensione e bassi livelli di HDL mostrano singolarmente una correlazione significativa con gli aspetti patologici già descritti e sorprendentemente alterata glicemia a digiuno, ipertrigliceridemia e circonferenza vita aumentata sembrano non avere correlazioni significative con nessuna specifica caratteristica clinico-patologica dei PTC [7].

In un altro lavoro del 2018 i pazienti con sindrome metabolica, paragonati a quelli senza i criteri necessari per la diagnosi, presentano un numero significativamente maggiore di PTC al II stadio del TNM 8a Edizione (\(\text{p}<0{,}05\)), dato che, in sostanza, indica più frequente coinvolgimento linfonodale e/o macroestensione extratiroidea [8].

Se, invece, si considera l’obesità come indice surrogato di MetS, è possibile trovare in letteratura una larga serie di lavori che ne indaga tramite studi clinici e metanalisi l’eventuale correlazione con le caratteristiche clinico-patologiche dei PTC.

La più recente, ampia e completa metanalisi ad oggi pubblicata a riguardo analizza i dati di circa 35.000 pazienti, raccolti da 15 studi, e dimostra come l’obesità definita tramite BMI \(\geq30~\text{Kg/mq}\) è associata a maggiori dimensioni della lesione neoplastica (MD 0,17 cm; 95% CI: 0,05–0,29), maggiore tasso di multifocalità (OR 1,41; 95% CI: 1,16–1,70), di estensione extratiroidea (OR 1,70; 95% CI: 1,39–2,07) e di interessamento linfonodale (OR 1,18; 95% CI: 1,07–1,30).

Tali associazioni sembrano rafforzarsi, inoltre, all’aumentare del BMI. Non è stata, infine, descritta alcuna correlazione tra BMI e bilateralità, invasione vascolare o metastasi sistemiche [9].

Un altro modello patologico che può essere preso in considerazione per l’ampio riscontro di sindrome metabolica nei soggetti che ne sono affetti è quello del diabete mellito di tipo 2.

In un recente lavoro di febbraio 2022 su 1771 pazienti con PTC, tra i soggetti diabetici e non diabetici non vengono trovate differenze in termini di dimensioni medie dei carcinomi, multifocalità, bilateralità, invasione della capsula e interessamento linfonodale, a eccezione dei soggetti diabetici maschi di età inferiore ai 55 anni che presentano un tasso significativamente maggiore di multifocalità e invasione extraghiandolare [10].

Queste evidenze soffrono chiaramente della difformità delle popolazioni studiate e dei tool statistici utilizzati; sembra emergere, però, in maniera abbastanza robusta una maggiore aggressività complessiva dei PTC, in termini di dimensioni tumorali, multifocalità e interessamento linfonodale, nei soggetti con una serie di alterazioni metaboliche rispetto a quelli che non le presentano (Tabella 1).

Tabella 1 Quadro sinottico sulle relazioni fra sindrome metabolica e caratteristiche clinico-patologiche dei PTC
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Meccanismi patogenetici

Diversi meccanismi biologici possono spiegare il collegamento tra MetS e maggiore aggressività delle caratteristiche clinico patologiche dei PTC:

  1. 1.

    primo fra tutti l’insulino-resistenza che ha un ruolo chiave nella fisiopatologia della MetS. Un aumento dei livelli di insulina stimola l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali per la neoangiogenesi nel cancro [11]. Inoltre, l’IR iperattiva il signaling cellulare correlato al fattore di crescita insulino-simile (IGF) attraverso sovraespressione nel tessuto dei PTC dell’IGF1 (prodotto dalle cellule stromali), del suo recettore (IGF1-R) e di forme ibride tra il recettore insulinico e l’IGF1-R, con potente stimolo alla proliferazione cellulare e inibizione della morte cellulare programmata (Fig. 1) [12];

    Fig. 1
    figure 1

    Schematizzazione dei meccanismi fisiopatologici di induzione della proliferazione cellulare innescati dall’insulino-resistenza

    Full size image
  2. 2.

    numerosi studi hanno correlato varie componenti della MetS, tra cui dislipidemia e obesità, con incremento medio dei valori di TSH; è ipotizzabile che questo possa amplificare il ruolo del TSH nello stimolo proliferativo e nella progressione dei PTC [13, 14];

  3. 3.

    l’infiammazione sistemica cronica di basso grado tipica della MetS può giocare un ruolo importante nell’aggressività dei PTC. La MetS può indurre, infatti, sintesi e secrezione di tutta una serie di chemochine che giocano un ruolo centrale nella progressione dei PTC, tra cui un aumento di NF-\(\kappa\text{B}\) e di leptina con attivazione delle vie di segnale intracellulare MAPK, STAT3 e PI3K e una riduzione di adiponectina che gioca un ruolo fondamentale nel rallentare la progressione tumorale attraverso la pathway AMPK e nel dare il via ai processi apototici [15–17];

  4. 4.

    infine, tra gli altri altri meccanismi chiamati in causa anche il ruolo dei maggiori livelli di estradiolo prodotti attraverso l’attività aromatasica presente nel tessuto adiposo può avere un effetto di promozione sulla progressione del carcinoma tiroideo [18, 19].

Conclusioni

La sindrome metabolica e le sue singole componenti sembrano partecipare attivamente non solo all’insorgenza del carcinoma tiroideo, ma anche nel determinarne maggiore aggressività.

L’epidemia metabolica che interessa la società nel nostro tempo ci impone quindi di agire rapidamente con la promozione di stili di vita sani ed equilibrati e con nuovo vigore nella ricerca focalizzata sulla comprensione dei meccanismi molecolari e genetici che costituiscono l’affascinante fil rouge tra l’oncologia tiroidea ed il metabolismo.