Commento a weekendo n. 160

Il quiz 160 (http://www.societaitalianadiendocrinologia.it/public//pdf/quiz160.pdf) si riferiva a un paradigmatico caso di esordio di pseudoipoparatiroidismo, nello specifico di pseudoipoparatiroidismo di tipo 1B, il cui tratto distintivo è rappresentato dall’ipocalcemia severa [1–3]. È stato presentato il caso di una donna di 30 anni che, in assenza di caratteristiche cliniche fenotipicamente riconducibili a quella che è nota come osteodistrofia di Albright, accede in PS in corso di crisi tetanica. La marcata ipocalcemia, successivamente documentata agli esami ematici, trovava riscontro clinico nel segno di Trousseau francamente positivo e nel QTc allungato all’ECG. Inoltre, la presenza di calcificazioni alla TC encefalo suggeriva una condizione cronica di ipocalcemia e, soprattutto, iperfosfatemia (sindrome di Fahr). Gli esami ematici mostravano ipocalcemia severa (calcio corretto 5,28 mg/dl) e iperfosforemia (fosforo 6,68 mg/dl). Se tali reperti potrebbero far pensare, da un lato, a un ipoparatiroidismo, dall’altro il PTH della nostra paziente era straordinariamente elevato (PTH 369 pg/ml, v.n. 6,5–36,8) seppur in presenza di un franco deficit di 25OH vitamina D (25OHD 10 ng/ml). Il quiz richiedeva ai solutori “Quale diagnosi sembra la più probabile tenendo conto del quadro clinico della paziente?” e proponeva le seguenti risposte: 1) interferenza nel dosaggio del PTH da anticorpi eterofili; 2) grave ipovitaminosi D; 3) pseudoipoparatiroidismo; o 4) iperparatiroidismo primitivo. La risposta riportata come corretta (n. 3, pseudoipoparatiroidismo) è stata fornita dal 59% dei partecipanti, mentre la stragrande maggioranza delle risposte errate indicavano come corretta la n. 2. Soltanto un non significativo numero di solutori forniva la risposta errata n. 4, indicante l’iperparatiroidismo primitivo (che si deve escludere per la presenza di elevati livelli di PTH associati a ipocalcemia e iperfosfatemia), e ancora di meno la n. 1.

Dall’analisi delle risposte si evince che la condizione che pone ai solutori numerosi dubbi in termini diagnostici è il grave deficit di vitamina D che rappresenta, infatti, la principale diagnosi differenziale dei pazienti affetti da pseudoipoparatiroidismo (sindrome da resistenza al PTH) [3, 4]. Il paziente con grave deficit di vitamina D può presentarsi effettivamente ipocalcemico, con normali o elevati livelli di fosforo (esiste, infatti, una certa resistenza renale al PTH nelle prime fasi dell’ipovitaminosi D severa) e conseguente iperparatiroidismo secondario. L’overlap tra le due condizioni può talvolta essere importante. Che la risposta n. 2 non fosse quella corretta è indicato dal fatto che, tuttavia, i valori di PTH della nostra paziente erano notevolmente elevati e, a suggerire l’eziologia del quadro, dopo 3 mesi di supplementazione con calcio per os, calcitriolo e colecalciferolo, il PTH si manteneva ancora elevato, nonostante la normalizzazione dei livelli di 25OHVitD (quindi, risposta n. 2, non corretta).

La principale caratteristica dello pseudoipoparatiroidismo di tipo 1B è la resistenza al PTH, che si sviluppa progressivamente dopo la nascita e prevalentemente durante l’età adolescenziale/adulta. La resistenza al PTH si definisce come l’associazione di ipocalcemia, iperfosfatemia e elevati livelli di PTH in assenza di deficit di vitamina D, alterazione dei livelli di magnesio e insufficienza renale. Solitamente l’iperfosfatemia e il rialzo dei valori di PTH precedono l’ipocalcemia. I pazienti affetti da pseudoipoparatiroidismo presentano resistenza al PTH limitata al tubulo renale prossimale, con una risposta anti-calciurica (azione a livello del tratto spesso dell’ansa di Henle) e una funzione renale conservata, ma assente risposta fosfaturica. A livello osseo, il rimodellamento nei pazienti con resistenza al PTH, sembrerebbe essere intatto nella maggior parte dei casi. Tuttavia, sono ampiamente descritte in letteratura anomalie scheletriche in questi pazienti, dalla ridotta densità minerale ossea all’osteite fibrosa cistica e all’osteosclerosi. Se questa variabilità sia da attribuire al grado di resistenza scheletrica al PTH o alla differenza dei livelli circolanti di PTH e/o 1,25-OHD è ancora poco chiaro [3].

In conclusione, la nostra paziente presentava una buona risposta alla terapia standard per lo pseudoipoparatiroidismo, ovvero metaboliti attivi della vitamina D e calcio. L’obiettivo della terapia, infatti, non è tanto quello di normalizzare il PTH (che potrebbe indicare e implicare l’overtreatment) ma quello di mantenere il calcio e il fosforo serici nei rispettivi range di noma.