Introduzione

Gli inibitori delle tirosinchinasi (TKI) sono farmaci a target molecolare definito che bloccano la proliferazione tumorale, con effetto finale di tipo citostatico. Il sunitinib è un TKI ad azione antiproliferativa e antiangiogenetica e svolge tali azioni tramite l’inibizione multitarget di VEGFr, PDGFr, RET e cKIT. Ha attualmente indicazione per il carcinoma renale, il tumore stromale del tratto gastrointestinale e il tumore neuroendocrino pancreatico [1]. Oltre agli effetti avversi di classe, il sunitinib si associa a un aumentato rischio di disfunzioni tiroidee. Studi osservazionali riportano un’incidenza di ipotiroidismo in circa il 40% dei pazienti trattati con sunitinib [2, 3]. Con lo screening sistematico della funzione tiroidea, un variabile grado di disfunzione è stato evidenziato in più della metà dei pazienti in trattamento con questo agente. Inoltre, il rischio di ipotiroidismo sembra aumentare con la durata della terapia [4]. Dal punto di vista eziopatogenetico, il sunitinib può impattare sulla funzionalità tiroidea mediante diversi meccanismi come l’alterazione della vascolarizzazione tiroidea da inibizione del pathway VEGF, la modificazione del metabolismo degli ormoni tiroidei e dell’uptake di iodio, nonché attraverso una possibile azione inibitoria sull’attività tireoperossidasica e sulle desiodasi [5]. Recenti studi hanno riscontrato una correlazione diretta tra tossicità ed efficacia del trattamento con sunitinib. In particolare, i pazienti oncologici che sviluppavano ipotiroidismo sunitinib-indotto erano associati a una migliore sopravvivenza libera da progressione, rispetto ai pazienti eutiroidei. Per tale motivo è stato proposto l’ipotiroidismo come marcatore di efficacia della terapia con sunitinib [6].

Descrizione del caso

Un uomo di 72 anni giungeva in ambulatorio di Endocrinologia per insorgenza di dislipidemia. Il paziente da circa un anno aveva ricevuto diagnosi di tumore neuroendocrino pancreatico associato a secondarismi epatici e da allora era in terapia con analoghi della somatostatina (lanreotide 120 mg una fiala ogni 28 giorni). La TC total body con mdc eseguita dopo 6 mesi di terapia mostrava progressione di malattia a livello epatico e, per tale motivo, era stata iniziata terapia con sunitinib al dosaggio di 37,5 mg al giorno. Dopo circa 4 mesi di terapia il paziente iniziava a lamentare sintomi quali astenia, sonnolenza, facile affaticabilità, stipsi e aumento ponderale. All’esame obiettivo, presentava lievi edemi declivi e periorbitali, cute secca e fredda, pressione e frequenza cardiaca ai limiti inferiori della norma (PA 90/60 mmHg, FC 62 bpm). L’addome risultava trattabile con ottusità alla percussione al livello della fossa iliaca e del fianco sinistro. Gli esami ematochimici generali, oltre ai livelli aumentati di colesterolo e trigliceridi, mostravano la presenza di anemia normocitica e normocromica.

In considerazione della storia clinica e dell’esame obiettivo, dell’anamnesi farmacologica e degli esami preliminari, si richiedeva una valutazione della funzione tiroidea, che mostrava un quadro di ipotiroidismo con autoimmunità positiva (TSH 18 uIU/ml, FT4 0,12 ng/dl). All’ecocolordoppler il parenchima tiroideo appariva diffusamente disomogeneo. Si impostava quindi la terapia con L-tiroxina a dose iniziale di 1,1 mcg/Kg/die e simvastatina 20 mg. Dopo 12 settimane, si assisteva a un miglioramento clinico della sintomatologia con riduzione dell’astenia, risoluzione della stipsi e scomparsa degli edemi. Agli esami ematochimici e ormonali si riscontrava miglioramento della funzione tiroidea, come anche dell’anemia e del profilo lipidico.

La TC total body eseguita a 6 mesi dalla precedente mostrava riduzione delle lesioni epatiche (\(<20\%\) della lesione target rispetto al basale).

Conclusioni

Per la gestione dell’ipotiroidismo indotto da sunitinib si raccomanda di effettuare una valutazione del profilo ormonale e anticorpale tiroideo prima di intraprendere il trattamento con tale farmaco. I pazienti con preesistenti disfunzioni tiroidee devono essere sottoposti ad aggiustamento della dose di L-tiroxina in corso di trattamento con sunitinib [7]. Sebbene in alcuni studi retrospettivi l’esordio dell’ipotiroidismo in pazienti sottoposti a terapia con sunitinib avvenisse tardivamente [4], studi prospettici e revisioni della letteratura hanno suggerito che una condizione di ipotiroidismo franco tende a svilupparsi più precocemente, a circa 4 settimane dall’inizio della terapia con sunitinib [3, 8]. Sono stati proposti diversi algoritmi per il monitoraggio delle disfunzioni tiroidee nei pazienti in trattamento con sunitinib. Wolter e colleghi consigliano una valutazione sia al giorno 1 che al giorno 28 per i primi 4 cicli di sunitinib. Altri studi propongono un follow-up mensile della funzione tiroidea per i primi 4 cicli di sunitinib [8, 9].

A prescindere dal tipo di follow-up iniziale, tutti gli autori concordano che per i pazienti che non hanno sviluppato disfunzioni tiroidee nei primi 4 cicli, il follow-up può essere allungato con valutazione della funzione tiroidea ogni 3 cicli di sunitinib, salvo insorgenza di sintomatologia suggestiva di ipotiroidismo. Per il follow-up a lungo termine non ci sono delle chiare raccomandazioni. Lechner e colleghi consigliano un monitoraggio ogni 3–6 mesi per i primi 18 mesi ma, data l’elevata incidenza di ipotiroidismo nei pazienti in terapia con sunitinib, gli autori raccomandano di mantenere comunque alta l’attenzione sulla funzione tiroidea e il possibile esordio di segni e sintomi clinici suggestivi per tutta la durata della terapia con sunitinib [10]. I pazienti che sviluppano ipotiroidismo durante la terapia con sunitinib devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard: la terapia con L-tiroxina è raccomandata per pazienti con TSH è \(>10~\text{mUI/ml}\) o tra 5 e 10 mUI/ml in presenza di sintomi clinici evidenti [7, 11]. Le disfunzioni tiroidee non rappresentano un motivo di sospensione o riduzione della posologia del sunitinib. La loro insorgenza sembra correlare con una maggiore efficacia antitumorale del farmaco [6].