Caso clinico

Donna di 32 anni giungeva alla nostra osservazione per infertilità primaria da circa due anni. Aveva già consultato il proprio ginecologo e praticato sotto suo consiglio alcuni esami ormonali in fase follicolare precoce (Tabella 1), che avevano evidenziato una lieve iperprolattinemia, ulteriormente indagata e confermata con time course. Veniva, pertanto, consigliata terapia con dopamino-agonisti (DA). Il trattamento veniva protratto per circa 9 mesi senza alcun concepimento. Veniva allora suggerito dal curante una consulenza con uno specialista endocrinologo che prendeva in esame la documentazione in possesso della paziente. Riesaminando attentamente i primi esami ormonali effettuati (Tabella 1), si evinceva non solo un rialzo della prolattinemia ma anche un valore di tiroxina (FT4) al di sotto del limite inferiore di normalità con un valore di ormone tireostimolante (TSH) apparentemente nella norma. Veniva pertanto richiesta una rivalutazione ormonale che confermava un FT4 al di sotto della norma (2,4 pg/ml; v.n. 5,2–15,8 pg/ml) con TSH nei limiti (1,3 μUI/ml; v.n. 0,4–4,0 μUI/ml) e prolattina lievemente aumentata (39,3 ng/ml; v.n. 6,2–23,4 ng/ml) successivamente al wash-out da DA. Effettuava nuovamente time course della prolattina con agocannula e.v. che evidenziava una normalizzazione dei valori dopo 30 minuti. Confermandosi il quadro di bassi valori di FT4 con TSH nella norma, il sospetto diagnostico più probabile era quello di ipotiroidismo centrale. Si richiedeva quindi screening completo della funzione ipofisaria e risonanza magnetica nucleare (RMN) della sella turcica con mezzo di contrasto. Mentre la funzione ipofisaria risultava conservata, la RMN evidenziava un microadenoma ipofisario di circa 8 mm di diametro massimo a carico della porzione laterale destra dell’adenoipofisi (Fig. 1).

Fig. 1
figure 1

RMN ipofisi con mdc: area di circa 8 mm caratterizzata da rallentata cinetica di impregnazione, compatibile con microadenoma

Full size image
Tabella 1 Prima valutazione ormonale in fase follicolare precoce
Full size table

La diagnosi di ipotiroidismo centrale diventava, quindi, plausibile e la paziente veniva trattata con levotiroxina (L-T4) 75 mcg al die. Dopo circa 2 mesi dall’inizio del trattamento ripeteva il dosaggio degli ormoni tiroidei che mostrava FT4 ai limiti bassi della norma e TSH inferiore a 1 μUI/ml. Dopo 7 mesi dall’inizio del trattamento con L-T4, la paziente eseguiva un test di gravidanza che risultava positivo. Veniva subito richiesto un profilo tiroideo che evidenziava un FT4 ancora ai limiti inferiori della norma e, pertanto, si aumentava il dosaggio di L-T4 a 88 mcg/die. Durante la gravidanza la paziente è stata monitorata mensilmente mantenendo i livelli di FT4 nel quartile alto del range di riferimento con TSH inferiore a 1 μUI/ml fino al momento del parto. La paziente è stata sopposta a taglio cesareo a 36 settimane + 5 giorni; allo screening per l’ipotiroidismo congenito il neonato risultava eutiroideo.

Al momento della stesura di questo rapporto, la paziente, in buona salute, continua ad essere in cura presso il nostro centro, assume L-T4 e ogni 12–18 mesi si sottopone a controllo per valutazione degli ormoni tiroidei e delle altre tropine ipofisarie e della RMN della sella turcica.

Ipotiroidismo centrale

L’ipotiroidismo centrale è una rara forma di ipotiroidismo caratterizzato da insufficiente produzione di tireotropina (TSH) a livello ipofisario (ipotiroidismo secondario) o di TRH a livello ipotalamico (ipotiroidismo terziario). Può essere isolato o parte di un deficit ipofisario multiplo. È dovuto a lesioni della regione ipotalamo-ipofisaria, da cause iatrogene (per la maggior parte delle forme acquisite) o da mutazioni genetiche, per le forme congenite. L’espressione clinica è simile a quella dell’ipotiroidismo primitivo; la diagnosi si sospetta in pazienti con alterazioni della regione sellare o, per le forme congenite, in pazienti con sintomi da ipotiroidismo e fenotipi caratteristici come il macroorchidismo, alterazioni neurologiche o alterazioni dell’imaging cerebrale alla RMN. La diagnosi si conferma con il riscontro di valori di FT4 al di sotto del limite inferiore della norma e valori di TSH bassi o normali, ripetuti in due determinazioni, e praticando RMN della regione sellare [1].

In alcuni casi, i valori di FT4 sono bassi ma ancora entro i limiti inferiori della norma (ipotiroidismo centrale moderato o nascosto), in tal caso, la diagnosi si avvale di ulteriori determinazioni [2]. Può essere d’ausilio per la diagnosi una riduzione di FT4 \(>20\%\) rispetto a determinazioni precedenti o il riscontro di valori di FT4 entro il quartile basso dell’intervallo di riferimento. Una volta confermata la diagnosi di ipotiroidismo centrale, prima di iniziare la terapia sostitutiva con L-T4, va escluso un contemporaneo deficit corticosurrenalico, che deve essere preliminarmente corretto per evitare una crisi surrenalica. Il trattamento prevede l’utilizzo di L-T4 in monoterapia [3].

Per quanto riguarda la posologia, si utilizzano le stesse raccomandazioni dell’ipotiroidismo primitivo. Il monitoraggio terapeutico si basa sul dosaggio di FT4 effettuato almeno 4 ore dopo l’assunzione di L-T4. L’obiettivo terapeutico è quello di portare i valori di FT4 entro i limiti alti del range di riferimento. Valori di TSH \(>1~\upmu \text{UI/ml}\) possono indicare una posologia insufficiente; pertanto, si considera adeguato un livello di TSH \(<1~\upmu \text{UI/ml}\) [4]. Durante la gravidanza è richiesto un incremento del 25–50% del dosaggio di L-T4 per mantenere i valori di FT4 entro il quartile alto dell’intervallo di riferimento, al fine di minimizzare i rischi per il nascituro [3].

Conclusioni

Varie cause possono essere alla base dell’infertilità femminile e l’ipotiroidismo è una di queste. Non sempre la strategia del TSH reflex è la migliore scelta, soprattutto durante la prima valutazione tiroidea. Per quanto raro, l’ipotiroidismo centrale può essere una causa di infertilità; per diagnosticarlo è opportuno valutare le frazioni libere degli ormoni tiroidei e non solo il TSH.