Nuova classificazione delle sindromi poliendocrine autoimmuni

Le sindromi poliendocrine autoimmuni (SPA) sono dei quadri clinici complessi, caratterizzati dall’associazione di più patologie autoimmuni endocrine e non-endocrine. La prima classificazione, risalente agli anni ’80 [1], si basava su 4 tipi (SPA-1, SPA-2, SPA-3, SPA-4) in base alle possibili combinazioni cliniche ed è stata recentemente aggiornata in 6 categorie (Tabella 1) e denominata anche Sindrome autoimmune multipla (SAM), sulla base delle nuove patologie scoperte e del loro naturale decorso, che include forme potenziali, subcliniche e cliniche [2]. Anche se tale classificazione non è condivisa da alcuni esperti, che ammettono la sola dicotomia tra SPA/SAM-1 (su base genetica, giovanile) e SPA/SAM-2 (su base non genetica, ad esordio in età adulta) [3], noi riteniamo che tale nuova classificazione rappresenti meglio il complesso scenario delle SPA/SAM e le loro differenze in termini di epidemiologia, incidenza, prevalenza di genere, malattie associate, età di comparsa, genetica, profilo autoanticorpale, terapia e prognosi.

Tabella 1 Moderna classificazione delle SPA/SAM
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SPA/SAM-1

Frequenza ed epidemiologia

La SPA/SAM-1 è una sindrome genetica molto rara, con eredità autosomica recessiva non legata al sesso. La prevalenza è inferiore a 1 caso/100.000 abitanti, con prevalenza variabile, maggiore in alcune popolazioni geneticamente isolate, come gli ebrei iraniani (1/9.000), i finlandesi (1/25.000) e i norvegesi (1/90.000). In Italia la prevalenza è di circa 3/1.000.000, ma varia in base alla regione di appartenenza (maggiore in Sardegna 17/1.000.000, seguita da Veneto con 4,9 casi/1.000.000, Sicilia con 3,9/1.000.000 e Puglia 3,7/1.000.000).

Genetica

La SPA/SAM-1 è una malattia autosomica recessiva non legata al sesso dovuta a mutazioni del gene AutoImmune Regulator (AIRE), posto sul cromosoma 21, coinvolto a livello timico nella tolleranza immunitaria centrale che regola la selezione negativa dei linfociti T autoreattivi. Mutazioni del gene AIRE presenti in omozigosi o eterozigosi impediscono l’eliminazione dei linfociti T autoreattivi a livello timico e producono un difetto di T-reg a livello periferico che porta allo sviluppo di malattie autoimmuni multiple in un’età precoce [3]. La più comune mutazione è la R257X, posta sull’esone 6, presente nel 90% dei pazienti finlandesi, ma riscontrata anche in altre popolazioni. Sino ad oggi più di 126 mutazioni del gene AIRE sono state identificate in pazienti con SPA/SAM-1 e solo 2 di tipo dominante [2, 4]. In Italia ci sono mutazioni diverse in base alle regioni di provenienza: per esempio, nei pazienti sardi più del 90% ha la R139X presente sull’esone 3, mentre nella popolazione veneta le più frequenti sono la R257X e la del-13bp, tipica la prima dei finlandesi e la seconda degli anglosassoni [2, 4]. Non è stata trovata una sicura relazione tra genotipo AIRE e fenotipo e non sembrano esserci relazioni tra genotipi HLA e questa sindrome [2, 4]. Tra il 1998 e il 2017 sono stati pubblicati 20 studi di coorte che hanno raccolto 568 pazienti con questa sindrome. Noi abbiamo raccolto i dati di 158 pazienti con SPA-1 in Italia, riportati in Tabella 2 [4].

Tabella 2 Range di frequenze delle malattie nei 568 pazienti di 20 coorti nazionali e nei 158 pazienti italiani con SPA/SAM-1
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Malattie fondamentali

La sindrome è caratterizzata da una triade fondamentale caratterizzata dalla presenza di candidiasi mucocutanea cronica (CMC), ipoparatiroidismo cronico (IC) e Morbo di Addison (MA), malattie che in genere si sviluppano in età pediatrica e in Italia, in particolare, si sviluppano in sequenza a un’età media di 9, 11 e 16 anni, rispettivamente. Inoltre, sono presenti altre malattie autoimmuni e non-autoimmuni, che si possono manifestare in aggiunta alle malattie principali, con età media presentata nella Tabella 2 [2, 4]. Per porre diagnosi di SPA/SAM-1 occorre la presenza di almeno due delle tre patologie fondamentali (CMC, IC, MA) o di 1 delle altre malattie della sindrome a insorgenza precoce (prima dei 30 anni) in presenza degli autoanticorpi anti-interferone (IFNAbs) o di mutazioni del gene AIRE [3]. È importante eseguire la ricerca delle mutazioni del gene AIRE non solo nei pazienti affetti, ma anche nei familiari di primo e secondo grado, per identificare precocemente i portatori eterozigoti e sani delle mutazioni.

Nella Tabella 3 sono riassunte le indagini biochimiche, strumentali e anticorpali da eseguire per l’identificazione di tali patologie.

Tabella 3 Indagini biochimiche e anticorpali, diagnostica per immagini e terapia nel follow-up dei pazienti con SPA/SAM-1
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Terapia

La terapia nei pazienti con SPA/SAM-1 è complessa e dipende dalle patologie che colpiscono il paziente (Tabella 3).

SPA/SAM-2

Frequenza ed epidemiologia

La SPA/SAM-2 è una sindrome meno rara della SPA/SAM-1. La sua prevalenza in passato è stata di 1–2 casi/100.000 abitanti, ma una recente valutazione ha segnalato sino a 1.000 casi/100.000 abitanti [3]. La SPA/SAM-2 colpisce prevalentemente il sesso femminile con rapporto F/M di 2,7/1. Colpisce soprattutto soggetti adulti di mezza età, ma può colpire anche bambini e anziani [2, 5].

Genetica

Nei pazienti con SPA/SAM-2 la familiarità è molto rara. Nella nostra casistica di 561 pazienti il 2% ha avuto un familiare con MA e solo lo 0,3% con SPA/SAM-2 [2, 5]. È stata documentata una correlazione con geni HLA di classe II con gli aplotipi (DR3/DQ2) e (DR4/DQ8), con l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4), con la protein-tirosin-fosfatasi non recettoriale 22 (PTPN22), con la proteina di regolazione della trascrizione di BACH2 e con il recettore dell’interleuchina-2 CD25 [3]. I nostri pazienti hanno dimostrato un significativo aumento degli aplotipi HLA-DR3 e HLA-DR4 e una significativa riduzione di HLA-DR1, HLA-DR7 e HLA-DR13, che suggeriscono la presenza di geni sia di suscettibilità sia di resistenza [2, 5].

Studi di coorte

In passato, tra il 1981 e il 2013 sono stati pubblicati 4 studi di coorte nazionali che hanno valutato in totale 543 pazienti con SPA/SAM-2, i cui dati sono riassunti nella Tabella 4. Nella stessa Tabella sono stati inseriti i dati della popolazione italiana da noi seguita [2, 5].

Tabella 4 Frequenza delle malattie autoimmuni maggiori e minori nei pazienti con SPA/SAM-2 desunte da 4 coorti nazionali e uno studio italiano
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Malattie fondamentali e minori

La SPA/SAM-2, come si può vedere dalla Tabella 1 e Tabella 4, è caratterizzata da una triade fondamentale caratterizzata sempre da MA, che si manifesta a un’età media di 36 anni (range 1–80), a cui si associa una malattia autoimmune della tiroide (MAT), sia essa una tiroidite cronica (TC) o un morbo di Graves (MG), che compaiono a un’età media di 35 anni (range 8–80) e/o il diabete mellito tipo 1 (DM-1), a un’età media di comparsa di 25 anni (range 2–63). Sono presenti, inoltre, altre malattie autoimmuni minori (gastrite atrofica autoimmune, menopausa precoce, vitiligo, alopecia, celiachia, trombocitopenia, sclerosi multipla, ecc.), le cui frequenze ed età di comparsa sono riassunte nella Tabella 4 [2, 5]. Nei nostri pazienti con SPA/SAM-2 il 66% presentava MA+TC, l’11% MA+MG, il 10% MA+TC+DM-1, il 4% MA+DM-1 e solo l’1% MA+MG+DM-1. Nell’8% dei casi si è manifestata in maniera incompleta, cioè con la presenza di una delle tre malattie fondamentali e la sola presenza degli autoanticorpi tipici delle altre 2 malattie [2, 5].

Terapia

La terapia ormonale sostitutiva delle malattie autoimmuni in questa sindrome è simile a quella delle malattie che si presentano singolarmente. Bisogna ricordare che in caso di contemporanea presenza di ipotiroidismo o ipertiroidismo e MA, è necessario trattare prima il MA e successivamente la MAT per evitare crisi surrenaliche.

SPA/SAM-3

Considerazioni generali

Nella classificazione originale delle SPA proposta nel 1980 [1], la SPA/SAM-3 era suddivisa in 3 gruppi, ognuno caratterizzato dalla presenza di una MAT a cui si associava: 1) DM-1; 2) gastrite atrofica autoimmune/anemia perniciosa; 3) vitiligo, alopecia o altre malattie autoimmuni. Negli anni successivi, molti studi di coorte hanno dimostrato sia nella popolazione adulta che in quella pediatrica con MAT un’elevata frequenza di varie altre malattie autoimmuni [2, 6–9]. Tuttavia, nella classificazione delle SPA recentemente pubblicata si fa menzione della SPA-1, SPA-2 e della sindrome IPEX e non viene presa in considerazione la SPA-3 [3]. Noi, insieme ad altri autori, non siamo d’accordo con tale nuova classificazione proposta [2, 10] e preferiamo trattare la SPA/SAM-3 come un’entità autonoma dove le MAT sono le malattie fondamentali attorno alle quali ruotano la maggior parte delle altre malattie autoimmuni.

Epidemiologia

Uno studio fatto sulla popolazione nordamericana ha dimostrato che l’ipotiroidismo da TC colpisce tra il 4 e il 21% delle donne e tra il 3 e il 16% degli uomini, con frequenza crescente con l’avanzare dell’età [11]. Se consideriamo che circa un quarto dei pazienti adulti con MAT è affetto da altre malattie autoimmuni [2, 6–9], si calcola che tra l’1 e il 5% delle donne e lo 0,5 e il 3% degli uomini sia affetto da una SPA/SAM-3.

Genetica

La SPA/SAM-3 può essere presente in più componenti dello stesso nucleo familiare. Questa sindrome è correlata con geni HLA di classe II e con vari altri geni, come PTPN22 e CTLA-4, che variano in base alle malattie con cui la MAT si combina [2].

Nuova classificazione

Le associazioni tra MAT e altre malattie autoimmuni possono essere sottoclassificate in quattro sottogruppi:

  • 3A: MAT + altre malattie autoimmuni endocrine, escluso il MA;

  • 3B: MAT + malattie autoimmuni dell’apparato digerente e del pancreas;

  • 3C: MAT + malattie autoimmuni della cute, del sistema nervoso e del sistema emopoietico;

  • 3D: MAT + malattie autoimmuni reumatiche, cardiache, dei vasi e della coagulazione (Tabella 5).

    Tabella 5 Classificazione della SPA/SAM-3
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L’associazione tra queste malattie non è solo clinica, ma esiste anche una SPA/SAM-3 incompleta, che può includere pazienti con MAT clinica e uno o più autoanticorpi contro una o più delle altre altre malattie autoimmuni sopraelencate e, viceversa, ogni altra malattia autoimmune clinica può essere associata con autoanticorpi anti-tiroidei (TPOAbs, TgAbs, TRAb) [2].

Considerazioni circa la SPA/SAM-3

Le MAT sono le malattie autoimmuni più frequenti al mondo. Negli ultimi anni è stato dimostrato un numero sempre crescente di malattie autoimmuni che gravitano attorno alle MAT; di conseguenza, la SPA/SAM-3 è diventata la SPA più frequente al mondo. Essa costituisce una sorta di galassia in espansione, che abbiamo rappresentato nella Figura 1. Questo dato è importante sia per coloro che diagnosticano una MAT, solitamente gli endocrinologi, in quanto devono pensare alle possibili altre malattie autoimmuni associate, sia per tutti gli altri specialisti che diagnosticano altre malattie autoimmuni, in quanto devono ricercare una possibile MAT, che rimane la malattia autoimmune più frequentemente associata non solo in forma clinica, ma anche subclinica o potenziale.

Fig. 1
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Galassia in espansione della SPA/SAM-3

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SPA/SAM-4

Nella SPA/SAM-4 vengono incluse tutte le combinazioni che non possono essere inserite nelle precedenti combinazioni. Per fare un esempio, se un paziente con DM-1 presenta anche IC o CMC, rientra nella SPA/SAM-1; se presenta anche MA, rientra nella SPA/SAM-2; se presenta anche una MAT, rientra nella SPA/SAM-3A; se, invece, presenta la gastrite atrofica autoimmune, la celiachia, la vitiligo, l’alopecia o la miastenia gravis rientra nella SPA/SAM-4 [12].

Presentazione delle SPA/SAM

Le SPA/SAM sono sindromi ben codificate nelle quali le malattie che le costituiscono si possono sviluppare contemporaneamente o col passare del tempo. Quindi, le SPA/SAM cominciano di solito con una singola malattia, per poi complicarsi con altre malattie nell’arco della vita. Per tale motivo, se un paziente con singola malattia autoimmune ci chiede se ne svilupperà altre nel corso degli anni, per rispondere a questo quesito e gestirlo in modo corretto dobbiamo tenere conto di alcuni dati fondamentali: 1) conoscere le malattie che hanno maggior probabilità di associarsi alla malattia presente nel paziente; 2) conoscere se nella famiglia sono presenti altre malattie autoimmuni; 3) ricercare nel paziente i sintomi o i segni di tali malattie; 4) se i sintomi o i segni sono assenti ricercare gli autoanticorpi tipici di tali patologie. Per fare un esempio, se il paziente ha una MAT (TC o MG) ha un rischio di associarsi con le malattie riassunte nella prima colonna della Tabella 6, cioè con gastrite atrofica autoimmune/anemia perniciosa, sindrome di Sjögren, DM-1, vitiligo, alopecia, MA. Un altro esempio è la celiachia, le cui malattie associate sono riassunte in ordine decrescente nella seconda colonna della Tabella 6. Se nessuna di queste malattie è presente, si può eseguire periodicamente la ricerca degli autoanticorpi markers delle rispettive malattie autoimmuni. È importante anche sottolineare che alcune malattie autoimmuni (come ad esempio CMC, IC, vitiligo, alopecia) non hanno autoanticorpi, ma vengono diagnosticate solo in base al reperto clinico. Riguardo la famiglia, occorre indagare se ci sono altre malattie autoimmuni presenti per ricercarle anche nel paziente e se il paziente è il primo caso di malattia autoimmune, occorre ricercare tale malattia in forma clinica, subclinica o potenziale nei suoi familiari. Nell’esempio fatto sopra, essendo stata diagnosticata nel paziente una MAT si dovrà cercare una MAT nei familiari, eseguendo almeno gli anticorpi anti-tiroidei e il TSH. È da ricordare, infine, che la classificazione della SPA/SAM iniziale potrà cambiare in base al tipo di malattia che va ad aggiungersi alle precedenti. Infatti, se un paziente sviluppa inizialmente TC + DM-1 viene classificato come SPA/SAM-3A, se poi svilupperà una gastrite atrofica autoimmune sarà classificato come SPA/SAM-3A+3B, e se poi svilupperà anche il MA allora dovrà essere riclassificato come SPA/SAM-2 [2, 5].

Tabella 6 Malattie autoimmuni più frequentemente associate in ordine di frequenza
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Sindrome IPEX

La sindrome Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked (IPEX) è molto rara, con una prevalenza di circa 1 caso per 1.000.000 abitanti [3]. È causata da mutazioni del gene Forkhead box protein P3 (FOXP3) posto sul cromosoma Xp11.2. Questo gene codifica per un fattore di transcrizione fondamentale per lo sviluppo dei linfociti T regolatori \(\text{CD4}^{+}\text{CD25}^{+}\), il cui deficit si traduce in una severa sindrome autoimmune con immunodeficienza. Le manifestazioni classiche della sindrome IPEX sono caratterizzate da una triade con enteropatia, DM-1 e dermatite. In una review di 39 casi, l’enteropatia è stata la prima ad apparire nel 97,5% dei casi, nei primi mesi di vita, e caratterizzata da diarrea muco-sanguinolente con conseguente malassorbimento, deficit di crescita e infezioni. I marker della sindrome sono gli autoanticorpi contro un antigene enteropatico di 75 kDa (AIE-75), espresso sul bordo a spazzola delle cellule dell’intestino tenue e dei tubuli renali, contro la villina, una proteina che lega l’actina, e contro l’armonina [3]. La diarrea nei pazienti con sindrome IPEX risponde talora a una dieta priva di glutine, talora a terapia immunosoppressiva o nutrizione parenterale; tuttavia, alcuni pazienti non rispondono ad alcuna terapia, fino ad arrivare alla morte. Il DM-1 è l’endocrinopatia più frequente, presente in circa il 70% dei pazienti e si sviluppa nelle prime settimane di vita, frequentemente associato alla presenza dei classici autoanticorpi ICA, GAD e IA2. Le lesioni dermatologiche sono presenti nel 65% dei casi, caratterizzate da: eczema di tipo ittiosiforme o psoriasiforme, dermatite eritematosa, urticaria, alopecia. Nei pazienti sono presenti eosinofilia ed elevati livelli di IgE [3]. Le MAT sono presenti nel 30% dei casi, associate agli autoanticorpi contro la tiroide. Altre manifestazioni sono linfoadenopatie, epatite colestatica, epatosplenomegalie, nefropatie, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, artralgie e pancreatite. Le infezioni sono presenti tra il 20 e il 50% dei pazienti, caratterizzate da sepsi, meningite, osteomieliti, polmoniti da Stafilococchi, Candida albicans, Citomegalovirus, Enterococchi. I pazienti frequentemente muoiono entro i primi 2 anni di vita per malassorbimento o infezioni [2, 3]. Le alterazioni anatomopatologiche sono caratterizzate da una totale o parziale atrofia dei villi intestinali con presenza di infiltrazione di linfociti \(\text{CD3}^{+}\), plasmacellule ed eosinofili. Il pancreas esocrino è infiltrato da linfociti con interessamento del tessuto esocrino ed endocrino. Il timo è atrofico con deplezione dei linfociti e dei corpuscoli di Hassall con deficienza di linfopoietina e alterazione della differenziazione dei linfociti T regolatori [2, 3]. La terapia si basa sull’uso della ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, steroidi, fino ad arrivare al trapianto di cellule staminali ematopoietiche [2, 3].

Sindrome POEMS

La sindrome Polyradiculoneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal plasma cell disorder and Skin changes (POEMS) è una rara malattia cronica, che sembra essere associata a un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-alfa, l’interleuchina-1, l’interleuchina-6 e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) [13, 14]. La sindrome è caratterizzata da differenti manifestazioni cliniche e prevede criteri diagnostici obbligatori (polineuropatia e/o disordini plasmacellulari monoclonali), maggiori (disordini sclerotici, litici o misti dell’osso, malattia di Castleman, alti livelli plasmatici di VEGF), minori (organomegalia, splenomegalia, epatomegalia, linfoadenopatia), sovraccarico di volume vascolare (edema periferico, versamenti pleurici o peritoneali), endocrinopatie (insufficienza surrenalica, tiroidea, ipofisaria, gonadica, paratiroidea o pancreatica), alterazioni cutanee (iperpigmentazione, ipertricosi, acrocianosi, vampate di calore, unghie bianche), papilledema, trombocitosi, policitemia e altri (clubbing digitale, perdita di peso, ipertensione polmonare, diatesi trombotica, diarrea, carenza di vitamina B12). La presenza dei due disturbi obbligatori più almeno uno maggiore e uno minore è sufficiente per la diagnosi. La sopravvivenza dei pazienti con sindrome POEMS è di 14 anni. Tuttavia, la prognosi è generalmente eccellente, se la sindrome viene diagnosticata precocemente [13]. Il trattamento dipende dalle manifestazioni cliniche, ma può comprendere radioterapia in caso di lesioni ossee isolate o terapia sistemica con agenti alchilanti (melfalan o ciclofosfamide) e corticosteroidi, o trapianto autologo/eterologo di cellule staminali e nuove terapie (talidomide, lenalidomide, bortezomib, bevacimuzab) [2, 13, 14].