Introduzione

Gli agonisti del Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), grazie alla loro capacità di ridurre efficacemente la glicemia senza indurre ipoglicemia, di determinare calo ponderale e di diminuire l’incidenza di malattie cardiovascolari e la mortalità, sono diventati parte essenziale della terapia del diabete di tipo 2 e dell’obesità. Il GLP-1 è però soltanto uno dei componenti della famiglia delle incretine, ormoni gastrointestinali prodotti nella fase postprandiale, capaci di stimolare la secrezione di insulina in maniera glucosio dipendente. Un altro importante componente della classe è il Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP), prodotto principalmente a livello duodenale, che sembra avere un ruolo ancora maggiore del GLP-1 nella stimolazione della secrezione insulinica nella fase post-prandiale [1].

GIP

Il profilo di azione del GIP non è sovrapponibile a quello del GLP-1 (Tabella 1): il GIP sembra avere effetti maggiori del GLP-1 sulla secrezione insulinica e sulla sensibilità insulinica a livello periferico ma con minori effetti sulla secrezione di glucagone e sul peso corporeo; inoltre, non indice nausea ma potrebbe avere addirittura effetti anti-emetici [2]. Sembra quindi logico, per la terapia del diabete, provare a combinare la stimolazione del recettore del GIP e quella del GLP-1, sviluppando molecole agoniste nei confronti di ambedue. D’altro canto, è stato osservato che la stimolazione cronica del recettore del GIP, contrariamente a quando avviene per il GLP-1, determina un certo grado di down-regulation recettoriale, per cui l’effetto finale del doppio agonista GLP-1/GIP potrebbe essere determinata per la maggior parte dell’azione agonista sul GLP-1 [3].

Tabella 1 Effetti biologici di GIP e GLP-1
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Studi in progress

Sono attualmente in fase di sviluppo clinico vari doppi agonisti GLP-1/GIP. La prima molecola di questa classe, la tirzepatide (a dosi di 5–15 mg alla settimana), si è mostrata ancora più efficace nella riduzione dell’emoglobina glicata rispetto all’agonista GLP-1 semaglutide 1 mg, con una simile tollerabilità [4]. Questo fa della tirzepatide il farmaco più efficace in assoluto sull’emoglobina glicata tra quelli utilizzati nella terapia del diabete di tipo 2. Inoltre, in maniera non del tutto prevedibile e con meccanismi ancora non chiari, tirzepatide è risultata più efficace di semaglutide anche nella riduzione del peso corporeo (Tabella 2), suggerendo che i doppi agonisti GLP-1/GIP potrebbero essere un’opzione interessante anche nella terapia dell’obesità, oltre che del diabete di tipo 2. In un ulteriore trial randomizzato, si è valutato l’effetto di tirzepatide sul rischio cardiovascolare in pazienti ad alto rischio, con risultati incoraggianti [5]. È attualmente in corso un trial di grandi dimensioni per verificare gli effetti della molecola sull’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori.

Tabella 2 Confronto tra tirzepatide e semaglutide nello studio SURPASS-2 [4]
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Il recettore del GLP-1 presenta una discreta omologia strutturale anche con il recettore del glucagone; è quindi tecnicamente possibile sviluppare molecole dotate di azione agonista sia sul recettore del GLP-1 che su quello del glucagone. In teoria, farmaci di questo genere potrebbero essere molto utili per la terapia dell’obesità, dato che sia il GLP-1 che il glucagone provocano perdita di peso. Assai più incerto è l’effetto di un doppio agonista GLP-1/glucagone sulla glicemia, che viene ridotta dal GLP-1 ma aumentata dal glucagone. I risultati dei primi trial di efficacia [6] indicano che in pazienti obesi con diabete di tipo 2 i doppi agonisti GLP-1/glucagone determinano una perdita di peso significativamente ampia, almeno a breve termine, associata a una moderata riduzione della glicemia. In base ai dati attualmente disponibili, ancora piuttosto parziali, i doppi agonisti GLP-1/glucagone sembrano essere molto promettenti come terapia dell’obesità, mentre la loro efficacia nel trattamento dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2 è ancora dubbia.

Prospettive e conclusioni

La frontiera della ricerca è verso lo sviluppo di triplici agonisti per i recettori di GLP-1, GIP e glucagone, che combinino tra loro l’efficacia sul diabete di tipo 2 dei duplici agonisti GLP-1/GIP e l’efficacia sull’obesità dei duplici agonisti GLP-1/glucagone. Di queste molecole, ancora in fase iniziale di sviluppo, non sono ancora disponibili risultati di studi clinici nell’uomo. Gli esperimenti su modelli di roditori, però, sono molto incoraggianti: l’effetto sulla glicemia sembra analogo a quello dei doppi agonisti GLP-1/GIP ma con una perdita di peso nettamente superiore. Inoltre, rispetto ai doppi agonisti GLP-1/GIP, i triplici agonisti sembrano più efficaci nella riduzione della steatosi epatica e nella prevenzione del declino cognitivo. È possibile, quindi, che queste molecole abbiano uno sviluppo anche per indicazioni diverse dall’obesità e del diabete.