Introduzione

Il feocromocitoma è una neoplasia rara (incidenza 4–8 casi ogni 1.000.000 abitanti/anno), che raggruppa diversi tumori delle cellule cromaffini che si differenziano tra loro per insorgenza, caratterizzazione genetica, profilo secretivo, localizzazione e potenziale di malignità [1]. Classicamente, i sintomi più frequenti riferiti dai pazienti sono palpitazioni, cefalea e ipersudorazione; tuttavia, recentemente la maggior parte dei feocromocitomi viene riscontrata durante lo screening endocrino dei pazienti con incidentaloma del surrene [2]. La terapia del feocromocitoma è sicura e consiste nella surrenectomia; tuttavia, alcuni casi possono complicarsi se non trattati in modo adeguato.

La Sindrome di Cushing endogena è una malattia rara (incidenza 1–3 casi ogni 1.000.000 abitanti/anno) causata da una secrezione autonoma e sregolata di cortisolo [3]. L’80–85% dei casi di Sindrome di Cushing dipende da secrezione autonoma di ormone adrenocorticotropo (ACTH), che può originare da un adenoma ipofisario (Malattia di Cushing) o da produzione ectopica paraneoplastica (EAS) [4]. Il restante 15% dei casi è di origine surrenalica, ACTH-indipendente.

La diagnosi di feocromocitoma è molto probabile in caso di paziente con ipertensione parossistica e riscontro di lesione surrenalica, con aumento delle metanefrine frazionate urinarie. Tuttavia, la concomitante presenza di un ipercorticismo può rendere il quadro clinico molto più complesso. Innanzitutto, dopo la diagnosi di Sindrome di Cushing, il primo passo per la diagnosi differenziale è escludere le forme surrenaliche tramite l’ACTH basale. In caso di Sindrome di Cushing ACTH-dipendente sono state proposte numerose strategie diagnostiche per la diagnosi differenziale tra Malattia di Cushing e secrezione ectopica di ACTH (EAS) da parte di un tumore neuroendocrino. Nessuno dei test attualmente disponibili presenta un’accuratezza del 100% [5].

In questa rassegna descriveremo la diagnosi e il management dei pazienti con feocromocitoma ACTH-secernente.

Il feocromocitoma ACTH-secernente

In alcuni rari casi, la produzione ectopica paraneoplastica di ACTH avviene proprio nelle cellule cromaffini che costituiscono il feocromocitoma. Tale associazione è molto rara; tuttavia, circa un centinaio di casi sono stati descritti in letteratura (raccolti in case reports o case series), e recentemente raccolti in una rassegna sistematica con meta-analisi dei casi di feocromocitoma ACTH- e/o CRH-secernente [6]. L’età mediana alla diagnosi è di 49 anni (range interquartile 38–60), con una prevalenza doppia nel genere femminile. Nell’80% dei casi la Sindrome di Cushing è florida e nella maggior parte dei casi vi sono livelli di ACTH o cortisolo sierici oltre i limiti di norma.

La storia di malattia è in genere rapida [7]: la diagnosi viene posta dopo 6 mesi dall’inizio dei sintomi, verosimilmente a causa dei sintomi spesso molto eclatanti (dati dalla co-secrezione di catecolamine e cortisolo). Tuttavia, alcuni casi riportati in letteratura sono incidentalomi del surrene non studiati in modo appropriato all’esordio [8]. Il 93% dei pazienti all’esordio presentava un’ipertensione arteriosa, con livelli pressori molto elevati (mediana 170–102 mmHg di sistolica e diastolica, rispettivamente). In metà dei casi era presente diabete mellito (trattato con insulina nel 78% dei pazienti), sintomi psichiatrici erano presenti nel 25% dei casi. Dal punto di vista clinico, quelli elencati sono tutti sintomi comuni all’eccesso acuto di catecolamine e cortisolo, mentre gli effetti “cronici” come l’obesità o la malattia scheletrica non risultano prevalenti [6].

Alla diagnosi i pazienti presentano spesso livelli di ACTH e cortisolo (sia sierico che urinario) molto elevati: tale dato caratterizza spesso, anche se non in modo specifico, i pazienti con EAS. Clinicamente l’ipopotassemia (mediana di 2,7 mEq/L) caratterizza le forme severe di ipercorticismo, quando si satura l’enzima 11-\(\beta \) idrossi-steroido deidrogenasi di tipo 2 [9]. La dimensione mediana della lesione surrenalica è di circa 4 cm, nel 60% dei casi localizzata a sinistra, con Unità Hounsfield patologiche (61) riportate in alcuni casi. Oltre l’80% dei casi è stato studiato non solo con imaging convenzionale (TC o RM), ma anche con traccianti nucleari (MIBG e PET). La terapia preoperatoria, prevalentemente con \(\alpha \)-bloccanti, è stata intrapresa nella maggior parte degli interventi (eseguiti al 50% in laparoscopia).

In alcuni casi è riportato che la terapia preoperatoria con octreotide (che controlla la secrezione di ACTH) combinato con ketoconazolo (un inibitore della steroidogenesi) permetta un miglior controllo delle alterazioni cliniche da eccesso di cortisolo [10]. La maggior parte delle lesioni presentava immunoistochimica positiva per ACTH (4 casi solo CRH, in 2 la presenza simultanea di ACTH e CRH); solo due casi erano maligni [6]. Un recente studio nel trascrittoma su singola cellula ha confermato che esistono alcune cellule neoplastiche con secrezione multipla all’interno del feocromocitoma ACTH-secernente [11]. Nel postoperatorio, il 97% dei pazienti presenta risoluzione o miglioramento dei valori pressori (riduzione di almeno 10 mmHg), in tutti i casi il controllo glicemico è migliorato (normalizzandosi, o riducendo la terapia medica); le complicanze postoperatorie sono aneddotiche (va considerato un certo bias di selezione, in quanto tali casi molto selezionati vengono spesso affrontati e descritti da centri con riconosciuta expertise nella gestione delle masse surrenaliche). Dopo la surrenectomia è necessario un trattamento corticosteroideo sostitutivo, in attesa della ripresa dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Esami di secondo livello per la diagnosi di Sindrome di Cushing ACTH-dipendente

Mentre un eccesso di catecolamine o metanefrine (urinarie o plasmatiche, in base alla metodica in uso nel proprio centro) agevola una rapida diagnosi di feocromocitoma, la diagnosi differenziale tra la secrezione ipofisaria ed ectopica di ACTH si avvale di test dinamici (test di stimolo con CRH o con desmopressina), cateterismo dei seni petrosi e imaging (convenzionale o nucleare).

Il test al CRH si basa sul presupposto che la Malattia di Cushing origina da adenomi ipofisari corticotropi ben differenziati che esprimono recettori per il CRH e, pertanto, generalmente in grado di rispondere a tale stimolo in modo vivace. Al contrario, i tumori che causano EAS derivano da tessuto non ipofisario e in genere non rispondono al CRH (Fig. 1); tuttavia, alcuni casi di carcinoidi molto ben differenziati possono rispondere al CRH, rappresentando dei falsi positivi [12]. Basandoci sulla nostra esperienza con CRH umano, abbiamo recentemente descritto che un aumento di cortisolo maggiore del 20% o di ACTH maggiore del 31% mostra sensibilità del 91–86% (rispettivamente per ACTH e cortisolo) e specificità del 80% nell’identificare Malattia di Cushing [13]. Secondo un recente studio di Frete [14], il criterio associato a un miglior compromesso tra sensibilità e specificità è un aumento del cortisolo di almeno il 17% e dell’ACTH di almeno il 37% (sensibilità 83% e specificità 85%). Caratteristica innovativa di tale studio è la combinazione di test dinamici e imaging: pazienti con test negativi (concordi) e imaging positivo per neoplasia neuroendocrina, si sono rivelati EAS alla fine del percorso diagnostico.

Fig. 1
figure 1

Valutazione radiologica basale del paziente (maschio, 27 anni), ricoverato per polmonite bilaterale con evidenza di ipokalemia. Riscontro incidentale alla TC di lesione surrenalica (65 × 48 × 52 mm, \(\mathbf{a}\)) con Unità Hounsfield aumentate (\(\mathbf{b}\)). Al torace, oltre al quadro infettivo, emergono due nodulazioni alla base di destra e sinistra (c,d). Screening ormonale coerente con ipercorticismo (cortisolo salivare notturno pari a 51,4 nmol/L, cortisolo libero urinario 5424 nmol/24h) ACTH-dipendente e feocromocitoma (metanefrine urinarie 4,62 μmol/24h, normetanefrine 17,05 μmol/24h. Adrenalina 748 nmol/24h. Noradrenalina 2186 nmol/24h.). Al CRH test non si evidenzia risposta di ACTH e cortisolo.

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Il test di soppressione con desametasone ad alte dosi (HDDST) può contribuire a differenziare Malattia di Cushing da EAS perché alte dosi di glucocorticoidi sopprimono parzialmente la secrezione di ACTH nella maggioranza degli adenomi corticotropi, mentre i tumori neuroendocrini ectopici sono resistenti al feedback inibitorio [15]. Tuttavia, alcune neoplasie neuroendocrine ben differenziate possono essere sensibili al feedback inibitorio.

Lo schema più comune è quello 8 mg overnight, in cui il paziente assume 8 mg di desametasone per via orale alle ore 23 e il mattino seguente alle ore 8 viene sottoposto a prelievo ematico per il dosaggio del cortisolo plasmatico. Sensibilità e specificità dipendono dal cut-off considerato. Vilar [16] nel 2008 e Barbot nel 2016 hanno osservato un aumento dell’accuratezza diagnostica combinando i risultati di diversi test dinamici: l’associazione di una risposta di ACTH al CRH o DDAVP ≥35% e di una soppressione del cortisolo ≥50% dopo HDDST è stata riscontrata solo in pazienti affetti da Malattia di Cushing, con specificità del 100%.

DDAVP è un analogo sintetico del peptide endogeno arginin-vasopressina (AVP), che lega i recettori della vasopressina (VR) con alta affinità e stimola la secrezione di ACTH nella maggior parte dei pazienti con Malattia di Cushing a causa dell’aumentata espressione di VR tipo 3 o dell’espressione aberrante di VR tipo 2 da parte degli adenomi ipofisari ACTH-secernenti [12]. Viene considerato positivo in caso di incremento di ACTH superiore al 50% e di cortisolo superiore a 20% rispetto al basale [12], ma il suo ruolo nella diagnosi differenziale tra Malattia di Cushing e EAS rimane incerto.

Il cateterismo dei seni petrosi (Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling, BIPSS) è una procedura invasiva che va presa in considerazione nei pazienti con Sindrome di Cushing ACTH-dipendente i cui esami biochimici o radiologici siano discordanti o non consentano di trarre conclusioni definitive [4]. Un rapporto tra ACTH centrale e periferico superiore a 2 al basale e/o superiore a 3 dopo la somministrazione del CRH è indicativo di diagnosi di Malattia di Cushing [4]. È una procedura che può risultare di difficile esecuzione nel paziente con ipercorticismo severo le cui complicanze cortisolo-mediate (ipertensione, ipopotassemia, iperglicemia, alterazioni della coagulazione) devono essere prontamente controllate dalla terapia con inibitori della steroidogenesi. Nel nostro caso, abbiamo preferito non eseguire BIPSS, reputando sufficienti i dati raccolti dal punto di vista endocrinologico (test di stimolo con CRH: assente risposta di ACTH e cortisolo) e morfologico (sia convenzionale che nucleare: massa surrenalica ipermetabolica, con captazione 18-Fluoro-Dopa e 68-Gallio-Dotanoc, riassunto in Fig. 2).

Fig. 2
figure 2

Quadro RM (in fase, \(\mathbf{a}\), e in opposizione di fase, \(\mathbf{b}\)) e imaging nucleare del paziente. PET con 68Gallio-Dotanoc che rivela captazione del feocromocitoma (\(\mathbf{c}\), con elevato metabolismo al 18-FDG, \(\mathbf{g}\)), di un linfonodo addominale (\(\mathbf{d}\)) e dei nodi polmonari destro (\(\mathbf{e}\)) e sinistro (\(\mathbf{f}\)).

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Radiologia convenzionale e nucleare

La TC utilizza radiazioni ionizzanti e permette di caratterizzare, oltre alle dimensioni, forma e morfologia (omogenea \(\mathit{vs}\) disomogenea) delle masse surrenaliche. Per quanto concerne il feocromocitoma, la TC non consente di orientare la diagnosi, anche se una densità <10 Unità Hounsfield permette di escludere la secrezione di catecolamine [17]. Lo studio della texture del surrene in tal senso promette risultati incoraggianti, ma deve essere validato in maniera precisa [18]. La RM, al contrario, è dotata di alcune sequenze particolarmente utili nello studio dei feocromocitomi. Non solo le sequenze in opposizione di fase riconoscono i lipidi intra-citoplasmatici, ma le sequenze spin-echo acquisite in T1 e T2 si caratterizzano per un segnale molto elevato (iper-intensità di segnale, cosiddetto segno del light bulb), comune nel feocromocitoma [8].

Nonostante la sua elevata specificità, la RM ipofisaria non è completamente affidabile nel differenziare l’origine dell’ipersecrezione di ACTH (ipofisaria o ectopica). Anche se il riscontro di un adenoma ipofisario >6 mm è altamente suggestivo di origine ipofisaria dell’ipersecrezione di ACTH, lo stesso non vale per le lesioni più piccole, che possono essere incidentali e quindi falsi positivi [12].

Un’accurata interpretazione dell’imaging tradizionale (tomografia computerizzata, TC, toracica e addominale, RM ipofisi), può essere utile per ridurre il numero di BIPSS nei pazienti con risultati discordanti ai test di secondo livello (Fig. 3). In un’ampia casistica francese di 194 pazienti con Sindrome di Cushing ACTH-dipendente, il BIPSS poteva essere evitato nel circa il 50% dei casi combinando la risposta positiva e concorde dei test dinamici con i rilievi radiologici [14]. La localizzazione precoce dell’origine della secrezione ectopica di ACTH è fondamentale per evitare surrenectomie superflue e ridurre il rischio di progressione verso malattia metastatica. Quando vi è il sospetto di EAS, la tecnica di prima scelta per localizzare l’origine della secrezione ectopica di ACTH è la radiologia convenzionale ad alta risoluzione (sensibilità 98% per TC e 93% per RM in EAS conclamata) [19].

Fig. 3
figure 3

Proposta di flow-chart per la diagnosi differenziale della Sindrome di Cushing. In alcuni casi selezionati, BIPSS potrebbe essere evitato se RM mostra un adenoma ipofisario e i test sono concordi per eziologia ipofisaria.

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Per definizione, un EAS occulto non viene identificato nel corso dell’inquadramento iniziale dell’ipercortisolismo. Isidori [19] ha descritto che, nel 30% dei casi, l’origine della secrezione ectopica è stata localizzata nel corso del follow-up.

La medicina nucleare aumenta la sensibilità della radiologia convenzionale quando l’identificazione della sede del tumore si rivela difficoltosa: circa il 75% dei pazienti con EAS inizialmente occulto (in base al risultato della radiologia convenzionale) ottiene una diagnosi grazie alla medicina nucleare. Si raggiunge un’alta sensibilità, in particolare, con la PET/TC con Gallio-68 coniugato con un peptide che si lega ai recettori della somatostatina (68Ga-SSTR-PET/CT) [19]. Nel 2016, Goroshi [20] ha confrontato l’accuratezza diagnostica della radiologia convenzionale (TC con mezzo di contrasto) e nucleare (68Ga-SSTR-PET/CT). La TC ha dimostrato una sensibilità del 90% nell’identificare i tumori neuroendocrini tra i casi di EAS conclamata; la 68Ga-SSTR-PET/CT ne ha identificato il 70%, senza risultati falsi positivi, risultando utile nell’aumentare la specificità tra le lesioni riscontrate alla TC. Wannachalee [21] ha riscontrato che 68Ga-SSTR-PET/CT è sensibile nell’individuare neoplasie primitive e metastatiche in EAS e nel localizzare tumori occulti, raggiungendo un impatto clinico significativo nella gestione diagnostica e terapeutica del 65% dei pazienti. In un nostro recente studio, abbiamo riscontrato che 68Ga-SSTR-PET/CT presenta un numero non trascurabile di risultati indeterminati/falsi positivi richiedendo, quindi, un’accurata interpretazione [22].

Conclusioni e prospettive future

Endocrinologi esperti nella diagnosi e nella terapia delle patologie surrenaliche, che collaborano in un gruppo che riunisce le competenze multidisciplinari necessarie, devono essere in grado di gestire in maniera adeguata il paziente con feocromocitoma ACTH-secernente.

A nostro avviso, per la diagnosi differenziale dell’ipercorticismo ACTH-dipendente potrebbe essere utilizzato un metodo step-by-step, partendo dalla lesione surrenalica (spesso presente e patognomonica nel paziente con feocromocitoma) ed evitando procedure invasive (come il BIPSS). Tale approccio è basato sulla nostra esperienza e andrebbe valutato a livello di una casistica più ampia e multicentrica.