Introduzione

Il Glucagon-like peptide-1 (GLP1) è un ormone prodotto principalmente dalle cellule L intestinali, la maggior parte delle quali distribuite nel tratto distale dell’intestino tenue. Insieme al Gastric Inhibitory Peptide (GIP), è uno dei principali mediatori del cosiddetto effetto incretinico ed è responsabile, pertanto, della secrezione insulinica in risposta all’ingestione di nutrienti [1]. Nello specifico, attraverso il legame con il suo recettore (GLP1R), il GLP1 stimola la secrezione di insulina e inibisce quella di glucagone e promuove, inoltre, la proliferazione e la differenziazione delle beta-cellule pancreatiche inibendone i processi di apoptosi. Esso è inoltre coinvolto nel determinare senso di sazietà e nel rallentare lo svuotamento gastrico [2].

In considerazione del loro ruolo sull’omeostasi glicemica, dei benefici in termini di riduzione del peso corporeo e degli ormai noti effetti protettivi sulla salute cardiovascolare a fronte di effetti collaterali generalmente ben tollerati, l’impiego di farmaci agonisti del GLP1R (GLP1RAs) ha sicuramente rivoluzionato l’approccio terapeutico del paziente affetto da diabete mellito tipo 2 (DMT2) [3]. Gli standard di cura americani e italiani inseriscono questa categoria di farmaci come seconda linea in aggiunta alla terapia con metformina, specialmente nei pazienti con noto rischio cardiovascolare su base aterosclerotica [4, 5]. L’uso di liraglutide è inoltre approvato in Italia nel trattamento dell’obesità e, più recentemente, anche semaglutide ha dimostrato una significativa efficacia sulla riduzione del peso corporeo nei soggetti obesi non diabetici (Tabella 1) [6].

Tabella 1 Farmaci agonisti del GLP1R (GLP1Ras) prescrivibili in Italia
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Il GLP1R appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati a proteina G e a livello pancreatico, nello specifico, la sua interazione con il GLP1 determina l’attivazione della via cAMP/PKA [7].

Considerando l’ubiquitaria espressione del GLP1R, è facile supporre come questo ormone intestinale possa in realtà determinare effetti che vanno ben oltre il controllo glicemico [8]. Nello specifico, è stato ipotizzato un possibile ruolo anti-infiammatorio di GLP1 attraverso meccanismi quali la down-regolazione di citochine coinvolte nei processi di flogosi come interleuchina 1 (IL-1), interleuchina 6 (IL-6) e tumor necrosis factor alfa (TNF-\(\alpha \)) e l’inibizione dei processi di infiltrazione delle cellule infiammatorie nei tessuti [9–11]. Tali fenomeni sembrerebbero essere direttamente mediati dall’attivazione del GLP1RA e non sarebbero secondari al solo miglioramento del compenso glicemico nei pazienti trattati (Fig. 1). Considerando che l’insulino-resistenza è, di per sé, una condizione associata a infiammazione cronica, l’effetto anti-infiammatorio potrebbe spiegare ulteriormente la notevole efficacia di questa classe di farmaci in termini di compenso glico-metabolico e protezione cardiovascolare [12, 13].

Fig. 1
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Il legame con il GLP1R da parte del GLP1 endogeno o dei GLP1RAs determina l’inibizione della protein-kinasi C (PKC) o del fattore nucleare NF-kB e la conseguente espressione di citochine infiammatorie, molecole di adesione e chemochine. L’attivazione della via cAMP/PKA è inoltre responsabile degli effetti anti-infiammatori sui fenomeni di adesione leucocitaria (da [43])

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Lo scopo di questa rassegna è quello di raccogliere le evidenze ad oggi presenti in letteratura e mostrare i possibili impieghi “anti-infiammatori” dei GLP1RAs.

GLP1 e sistema cardiovascolare

All’interno del sistema cardiovascolare, il GLP1R è distribuito non solo a livello dei cardiomiociti e delle cellule endoteliali, ma anche nel sistema nervoso autonomo. I meccanismi attraverso cui il GLP1 garantirebbe una maggiore protezione verso gli eventi cardiovascolari non sono ancora oggi del tutto chiari, ma comprenderebbero la riduzione del danno post-ischemico, la regolazione della sintesi lipidica e il miglioramento della disfunzione endoteliale e dell’ispessimento medio-intimale [14]. Riducendo la produzione di citochine infiammatorie e di specie reattive dell’ossigeno (ROS), i GLP1RAs potrebbero mitigare la produzione di molecole di adesione endoteliale, ridurre la formazione di placche aterosclerotiche e inibire la formazione delle foam cells coinvolte nel processo di aterogenesi [15–17]. Gli effetti protettivi del GLP1 si rifletterebbero anche attraverso un’aumentata produzione di peptide natriuretico atriale (ANP) e ossido nitrico (NO), determinando una riduzione dei livelli pressori arteriosi [18, 19]. Il relativo aumento della frequenza cardiaca indotto dai GLP1RAs, menzionato in diversi lavori in letteratura, non sembra invece avere delle significative ripercussioni cliniche nei soggetti in trattamento [20].

GLP1 e sistema nervoso

È noto che le malattie neurodegenerative si associano a processi di neuroinfiammazione cronica e studi epidemiologici hanno riconosciuto una correlazione tra DMT2 e malattia di Alzheimer [21]. Il GLP1 è prodotto anche da parte delle cellule della glia e, anche in questo contesto, eserciterebbe un ruolo anti-infiammatorio, favorendo la sopravvivenza cellulare e inibendo la fosforilazione delle proteine tau e l’accumulo di placche amiloidi [22, 23]. Considerando che alcune delle molecole appartenenti a questa classe di farmaci, quali lixisenatide e liraglutide, riescono a superare la barriera ematoencefalica [24], alcuni lavori hanno ipotizzato con entusiasmo un possibile ruolo dei GLP1RAs nel trattamento di patologie neurodegenerative quali malattia di Alzheimer [25, 26] e malattia di Parkinson [27]. Gli effetti neuroprotettivi dei GLP1RAs potrebbero inoltre ridurre i danni correlati ai fenomeni ischemici nei pazienti con episodi di stroke [28, 29].

GLP1 e NAFLD

La Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) è una condizione strettamente legata all’insulino-resistenza e, in generale, alla sindrome metabolica. Circa il 10–25% dei pazienti affetti da NAFLD può sviluppare steatoepatite non alcolica (Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH) e, quest’ultima, può evolvere a sua volta in cirrosi epatica e/o carcinoma epatico [30]. L’impiego dei GLP1RAs può mitigare i fenomeni di lipotossicità e di conseguenza l’accumulo di lipidi in sede epatica, il danno cellulare, l’infiammazione e la fibrosi [31, 32].

GLP1 e cancro

I dati oggi presenti in letteratura sembrerebbero suggerire un ruolo protettivo del GLP1 anche nei processi di carcinogenesi. Attraverso l’inibizione di vie quali PI3K/AKT/mTOR, i GLP1RAs eserciterebbero un’attività anti-proliferativa e pro-apoptotica, inibendo i fenomeni di migrazione, invasione e crescita tumorale, soprattutto nelle neoplasie ovarica, mammaria, prostatica e pancreatica [33–35].

GLP1 e malattie infiammatorie croniche intestinali

Il possibile impatto della terapia con GLP1RAs sulle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) è ancora oggetto di discussione. Alcuni studi hanno dimostrato l’effetto anti-infiammatorio degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4i) [36], e ciò permetterebbe di supporre un possibile beneficio anche con i GLP1RAs. Un recente lavoro ha invece suggerito che l’impiego di una terapia incretinica nei pazienti affetti da DMT2 e MICI possa ridurre la necessità del paziente di ricorrere a ospedalizzazione o terapia corticosteroidea orale [37].

GLP1 e psoriasi

L’infiammazione cronica sembra essere la principale causa della correlazione tra DMT2 e psoriasi e i pazienti che manifestano entrambe le condizioni presentano un rischio cardiovascolare più elevato [38]. L’impiego dei GLP1RAs liraglutide e semaglutide ha dimostrato risultati promettenti nel trattamento delle placche psoriasiche nei pazienti affetti da DMT2 [39, 40].

GLP1 e asma bronchiale

Attraverso l’attivazione del GLP1R, l’impiego di una terapia incretinica potrebbe ridurre l’infiammazione cronica delle vie aeree che caratterizza l’asma bronchiale [41]. L’attivazione di cAMP indotto dal GLP1, inoltre, è lo stesso meccanismo attraverso il quale i farmaci \(\beta \)2-adrenergici, la prostaglandina E2 e gli inibitori delle fosfodiesterasi determinano il rilascio della muscolatura liscia. L’impiego di tali farmaci potrebbe quindi contribuire alla riduzione del quadro ostruttivo [42].

Conclusioni

L’avvento dei GLP1RAs ha rivoluzionato la pratica clinica in diabetologia e ha permesso di “riscoprire” il ruolo dell’infiammazione cronica nel paziente con insulino-resistenza/sindrome metabolica. Oltre ai noti effetti sull’omeostasi glicemica e sulla sensazione di sazietà, l’ottima risposta in termini di compenso glico-metabolico è sicuramente da attribuire all’attività anti-infiammatoria che questa classe di farmaci esercita a livello sistemico. Non è impensabile che, in un futuro non troppo remoto, tali molecole possano essere considerate nel trattamento di condizioni per le quali oggi non vi è ancora indicazione. Considerando, inoltre, che il paziente affetto da DMT2 spesso presenta numerose comorbidità strettamente correlate all’infiammazione cronica, l’impiego dei GLP1RAs dovrebbe essere considerato già in una fase precoce della malattia, in modo da prevenire, o quantomeno rallentare, l’insorgenza di complicanze croniche che impattano notevolmente sulla qualità di vita della persona e sulle spese economiche sanitarie.

L’endocrinologo trova oggi l’opportunità, attraverso l’impiego di una singola classe di farmaci, di poter gestire il paziente diabetico in maniera completa e precoce, sfruttando la notevole efficacia della terapia incretinica sul compenso glicemico e trattando contestualmente obesità, NAFLD, aterosclerosi e tutte le altre condizioni infiammatorie che spesso accompagnano la sindrome metabolica.