Antipsychotika sind der Goldstandard in der Behandlung von Schizophrenie sowie akuter Manie und finden auch im Management von nichtpsychotischen Störungen und Verhaltensauffälligkeiten bei Demenz häufig im Off-Label-Bereich breite Anwendung. Eine der Möglichkeiten, die Gruppe der Antipsychotika zu unterteilen, ist entsprechend ihrer Markteinführung in Antipsychotika der ersten Generation (First Generation Antipsychotic Drug [FGA])¹ und der neueren Generation (New Generation Antipsychotic Drug [NGA])².

Schon bald nach Einführung der Neuroleptika, wie FGA damals genannt wurden, war klar, dass diese, wie alle Dopaminrezeptor-Antagonisten (DRA), mit einem erhöhten Risiko für extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen vergesellschaftet sind. Tardive Dyskinesien (TD) zählen zu den schwerwiegendsten motorischen Nebenwirkungen von DRA, da sie häufig irreversibel sind und zu permanenter Behinderung führen können [1]. Mit Einführung der NGA konnte das Risiko für extrapyramidal-motorische Symptome (EPMS) zwar deutlich reduziert werden, allerdings treten EPMS auch bei der Anwendung von NGA bei einer nicht zu vernachlässigenden Zahl von Patienten auf [2].

Der Begriff „tardiv“ leitet sich historisch aus dem französischen ab („tardif“) und bedeutet langsam bzw. verzögert, während der Begriff „Dyskinesie“ (griechisch: dys = miss sowie kinesis = Bewegung) abnorme bzw. gestörte Bewegung bedeutet. Spätdyskinesien wurden ursprünglich von Sigwald et al. als „dyskinesie facio-bucco-linguo-masticatice“ beschrieben [3], der Terminus „tardive dyskinesia“ findet sich zum ersten Mal bei Faurbye et al. [4].

Gemäß DSM-5 inkludiert das Spektrum der TD unwillkürliche Bewegungen der Zunge, des Kiefers, der Extremitäten oder des Rumpfes [5]. Sie können athetoid oder choreiform sein. Die Bewegungsstörungen treten nach der DRA-Exposition innerhalb von mindestens einigen Monaten auf und können nach Absetzen der Medikation persistieren. Bei älteren Patienten können sich die Symptome auch schon nach kürzerer Medikationsdauer entwickeln.

Unter dem Überbegriff TD wurden unterschiedliche Bewegungsstörungen beschrieben. In jüngerer Zeit besteht die Tendenz, den Begriff „klassische TD“ für orobuccolinguale Dyskinesien zu reservieren und eine spezifischere Terminologie, die auf der Phänomenologie der einzelnen Subtypen des tardiven Syndroms (TS) basiert, zu verwenden [6]. Dazu zählen TD, tardive Dystonie, tardiver Tremor, tardive Akathisie, tardiver Myoklonus sowie tardiver Tourettismus.

Häufig ähneln die Charakteristika der TD normalen Bewegungsmustern wie Kauen, Verziehen der Mundwinkel, zugreifende Bewegungen oder „Klavierspielen“, die jedoch unwillkürlich durchgeführt werden [7]. In vielen Fällen sind sich die Patienten dieser Bewegungen nicht bewusst.

In der Regel ist bei der klassischen TD die Gesichtsmuskulatur, insbesondere die orale und periorale Muskulatur, betroffen [8]. Die Dyskinesie der Zunge ist durch langsame und repetitive Bewegungen in der Mundhöhle charakterisiert, wodurch die Wangen ausgebeult werden („Bonbonzeichen“). Grimassieren, Anheben der Augenbrauen oder Stirnrunzeln können ebenfalls Zeichen der klassischen TD sein.

Viele Patienten beugen und strecken einzelne Finger ähnlich wie beim Gitarre- oder Klavierspielen. Dyskinesien der Beine können den Eindruck langsamen Tretens auf der Stelle erwecken. Dyskinesien des Zwerchfells führen zu abgehackter Sprache oder unkontrollierbarem Stöhnen.

Der Begriff „tardive Dystonie“ beschreibt unwillkürliche, dystone Bewegungen. Dystonie ist als anhaltende, unwillkürliche Muskelaktion definiert, die zu wiederholten Bewegungen oder abnormen Haltungen häufig mit drehender Komponente führt. Oft existiert aber das Phänomen einer „geste antagoniste“. Das bedeutet, dass Patienten häufig in der Lage sind, die Dystonie durch einfache taktile Manöver aufzuheben, etwa durch das Berühren des Kinns mit dem Finger einen Torticollis zu lösen [9]. Aus bislang nicht bekannten Gründen scheinen Männer besonders suszeptibel für tardive Dystonien zu sein [10].

Die tatsächliche Prävalenz der TD lässt sich nur schwer abschätzen. So sind sich viele Patienten, insbesondere jene mit klassischer, buccolinguomastikatorischer (BLM) Trias, ihrer Symptome nicht bewusst. Die Bewegungsstörung kann über die Zeit fluktuierend und die Symptomatik kann durch die Medikation maskiert sein [6]. Die klassische TD ist die häufigste persistierende Nebenwirkung nach langem Antipsychotikagebrauch. Schätzungen zufolge liegt die Gesamtprävalenz der TD bei mit Antipsychotika behandelten, ambulanten Patienten bei rund 30 %. Die Inzidenz wurde auf 4–8 % mit einer kumulativen 5‑Jahres-Inzidenz von 25 % geschätzt, wobei bei rund 2 % pro Jahr eine Spontanremission zu beobachten ist [11].

Die TD beginnt definitionsgemäß einige Monate bis mehrere Jahre nach Einleitung einer Antipsychotikatherapie. Typischerweise beginnt die TD schleichend, erreicht rasch ihren Höhepunkt und stabilisiert sich dann, wobei es zu fluktuierenden Verläufen mit wechselnder Ausprägung der Symptome kommen kann. Eine Verschlechterung nach einer Phase der Stabilisierung ist unüblich. Bei einem Großteil der Patienten bestehen die Symptome der TD auch noch 5 Jahre nach Absetzen der antipsychotischen Therapie [12, 13].

So hat eine Langzeitbeobachtung an Patienten unter Therapie mit FGA über 10 Jahre gezeigt, dass die TD sich über den gesamten Zeitraum nur unwesentlich verändert hat und es zu keiner dramatischen Verschlechterung der Symptomatik gekommen ist [14].

Höheres Alter, die Dauer und kumulative Gesamtdosis der kontinuierlichen Therapie mit Antipsychotika sind Risikofaktoren, die das Auftreten von TD begünstigen. Unter den jüngeren Patienten tragen Männer und unter den älteren Patienten Frauen ein höheres TD-Risiko [15]. Möglicherweise ist das Auftreten eines antipsychotikainduzierten Parkinsonsyndroms in der Anamnese ebenfalls ein Risikofaktor. Eine Sensitivität des extrapyramidalen Systems scheint eine Voraussetzung für das Auftreten von TD zu sein [16].

FGA sind mit einem höheren TD-Risiko assoziiert als NGA [17, 18, 19]. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass NGA eine im Vergleich zu Dopamin stärkere Serotoninrezeptorblockade aufweisen und diese starken serotonergen Blockaden mit weniger EPMS assoziiert sind [20]. Darüber hinaus werden auch Zusammenhänge zwischen TD, afroamerikanischer Herkunft, dem Vorliegen affektiver sowie organisch-psychiatrischer Störungen, Diabetes sowie Alkohol- und Kokainkonsum in der Anamnese beschrieben [21].

Unterschiede bezüglich des Auftretens der TD bestehen auch hinsichtlich der verabreichten Substanzklasse. So hat ein systematisches review, in das die Daten von 30.139 Patienten aus 12 Langzeit- und 4 Querschnittstudien eingeflossen sind, gezeigt, dass die Inzidenz von TD bei Anwendung von NGA im Vergleich zu FGA signifikant geringer ist [22]. Demnach lag die jährliche Inzidenz der TD in der Gruppe der Erwachsenen bei 3 % bei NGA vs. 7,7 % bei FGA (p < 0,0001). Die Inzidenz von TD bei mit NGA behandelten Kindern und Jugendlichen war mit 0,4 % gering. Die Autoren dieses Reviews machen allerdings darauf aufmerksam, dass die kürzere Einnahmedauer und die geringeren Dosierungen für das seltene Auftreten von TD in dieser Altersgruppe verantwortlich sein könnten.

Auf mögliche genetische Risikofaktoren wird im Kapitel „Pathophysiologie“ hingewiesen.

Obwohl die Antipsychotikabehandlung häufig die Ursache von Bewegungsstörungen bei psychiatrischen Patienten ist, müssen immer auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden, da Bewegungsstörungen auch Zeichen neurologischer und anderer Erkrankungen sein können. So können sich zahlreiche neurologische Erkrankungen, wie bspw. Morbus Huntington oder Morbus Wilson initial durch isolierte neuropsychiatrische Symptome manifestieren, die dem Beginn motorischer Störungen viele Jahre vorausgehen können [7].

Untypische Verläufe, die nicht in das Bild einer TD passen, sollten an einer Spezialabteilung abgeklärt werden.

Zur Pathophysiologie der TD gibt es eine Reihe von Hypothesen. Die am weitesten verbreitete Hypothese ist die Theorie der Dopaminrezeptorhypersensitivität [24, 25, 26, 27]. Demnach führt der chronische Gebrauch von DRA zu einer Sensibilisierung der Dopaminrezeptoren, was in einem Überschießen der dopaminergen Neurotransmission im nigrostriatalen System und damit im Verlust der Bewegungskontrolle resultiert. Während die direkte Evidenz für diese Hypothese im Tiermodell sehr stark ist, konnte deren Gültigkeit beim Menschen nicht bestätigt werden.

Eine alternative Hypothese besagt, dass die TD ein Resultat der Neurodegeneration von striatalen Interneuronen aufgrund von oxidativem Stress ist [28, 29, 30]. Der oxidative Stress könnte dabei Resultat der erhöhten Produktion von freien Radikalen aufgrund des durch lange andauernden Antipsychotikagebrauch ausgelösten erhöhten Dopaminumsatzes sein.

Genetische Assoziationsstudien zeigen, dass verschiedene genetische Variationen bei TD den Metabolismus von Medikamenten etwa über das CYP450-, CYP2D6- oder CYP1A2-System beeinflussen [31, 32, 33]. Kleinere Studien deuten auf die Beteiligung von Genen hin, die die Neurotransmission und die synaptische Plastizität regulieren. Diese synaptische Plastizität könnte maladaptiv sein [34].

Andere Forschungsgruppen haben postuliert, dass bei Patienten mit TD bestimmte Subgruppen von striatalen GABAergen Interneuronen geschädigt oder dysfunktional sind [35, 36]. Eine Übersicht zur Pathophysiologie tardiver Syndrome findet sich in dem rezenten Review von Cloud et al. [37].

Da es sich bei der TD definitionsgemäß um eine iatrogene Störung handelt, kommt der Prävention eine entscheidende Rolle zu. Sind erste Anzeichen einer TD aufgetreten, so ist, wenn möglich, ein Absetzen der antipsychotischen Medikation ernsthaft in Erwägung zu ziehen [7]. Frühes Erkennen und ggf. Absetzen des auslösenden Medikaments, insbesondere bei jüngeren Patienten, bieten die beste Chance für Remission [38].

Erster Schritt im Management der TD ist die Verifizierung der Diagnose. Abhängig von der psychiatrischen Grunderkrankung/Grunddiagnose ist, wenn dies möglich erscheint, das Absetzen der antipsychotischen Therapie oder eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Für Patienten mit einer Langzeittherapie aufgrund von Schizophrenie oder bipolarer Störung sind Absetz- bzw. Dosisreduktionsversuche in der Regel keine Option. Bei diesen Patienten wird eine Umstellung der antipsychotischen Therapie auf eine Substanz mit geringerem Risiko für TD oder die symptomatische medikamentöse Therapie der TD empfohlen. In Reviews wird häufig die Umstellung auf Clozapin oder Quetiapin empfohlen [37, 49].

Die Datenlage bezüglich des Absetzens des Antipsychotikums ist uneinheitlich. So zeigte eine Studie an 49 psychiatrischen Patienten, von denen bei 36 das Antipsychotikum abgesetzt werden konnte, nur bei 2 % ein vollständiges Verschwinden der TD-Symptomatik und bei 20 % eine Besserung [50]. Die retrospektive Analyse der Daten von 108 nicht schizophrenen Patienten hat ergeben, dass nach Absetzen der TD-auslösenden Medikation bei 13 % die TD nach 3 Jahren komplett verschwunden war [51]. Aufgrund dieser uneinheitlichen Datenlage kann ein Absetzen der antipsychotischen Therapie zur Behandlung der TD nicht eindeutig empfohlen werden [52]. Darüber hinaus kann das Absetzen eines Antipsychotikums die TD, zumindest initial für einige Wochen, verschlechtern [53, 54]. So es die Grunderkrankung zulässt, kann ein Versuch, die Dosis der antipsychotischen Medikation zu reduzieren, erfolgen. Besonders ist darauf hinzuweisen, dass muskarinische Anticholinergika klassische (choreatische) tardive Dyskinesien verstärken können. Wichtig für die Behandlung der TD ist daher die Differenzierung zwischen „klassischer TD“ und tardiver Dystonie.

Aufgrund der geringen Anzahl an methodisch sauberen Studien lassen sich keine eindeutigen Aussagen über die Wirksamkeit der Therapieoptionen treffen. Die Bewertung der verfügbaren Daten in Reviews und Metaanalysen gestaltet sich schwierig, da die Qualität der Studien sehr heterogen ist. Darüber hinaus besteht hinsichtlich der Patientenpopulationen große Inhomogenität betreffend Alter, Diagnose, Komorbiditäten und des auslösenden Antipsychotikums.