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Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine seltene und lebensbedrohliche Folgeerkrankung der Lungenembolie. Bei Verdacht auf pulmonale Hypertonie (PH) in der Echokardiografie und Perfusionsausfällen in der Szintigrafie bestätigt ein Rechtsherzkatether die präkapilläre PH. Neben der lebenslangen Antikoagulation ist die pulmonale Endarteriektomie (PEA) die Therapie der Wahl. Bei symptomatischer und inoperabler CTEPH sind Riociguat und/oder pulmonale Ballonangioplastie zusätzliche Optionen.
Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine schwere Folgeerkrankung der Lungenembolie und eine spezielle Form der pulmonalen Hypertonie (PH); sie ist als Gruppe 4 der PH klassifiziert (PH aufgrund von pulmonalarterieller Obstruktion) [1, 2]. Sie entsteht aufgrund einer Obstruktion der Lungenstrombahn durch eine Embolie, die auch rezidivieren oder unbemerkt verlaufen kann, und einen in der Folge auftretenden fibrinösen Umbau des Thrombusmaterials sowie einer Veränderung der nachgeschalteten Gefäßsysteme. Hierdurch kommt es zu einer zunehmenden Rechtsherzbelastung und -insuffizienz, die unbehandelt zum Tod führen kann [3, 4].
Während die Diagnose einer CTEPH noch in der 1980er-Jahren mit einer schlechten Prognose (3-Jahres-Mortalität > 50 %) einherging [5], gibt es heute für nahezu alle Patienten sinnvolle Therapieoptionen inkl. operativer pulmonaler Endarteriektomie (PEA), gezielter medikamentöser Therapie und/oder interventioneller pulmonaler Ballonangioplastie (BPA). Eine frühzeitige Diagnostik ist essenziell, um die bestehenden Therapieoptionen ausschöpfen zu können.
Definition der CTEPH
Eine CTEPH ist definiert als präkapilläre pulmonale Hypertonie, die eine persistierende Obstruktion der Lungenstrombahn aufgrund venöser Thromboembolien zur Ursache hat [1, 2, 6]. Die Definition der präkapillären PH und damit auch der CTEPH befindet sich derzeit im Umbruch. Unter einer präkapillären PH verstand man bisher einen mittels Rechtsherzkatheter (RHK) gemessenen pulmonalarteriellen Mitteldruck (mPAP) ≥ 25 mmHg und einen pulmonalarteriellen Verschlussdruck (Wedge-Druck, PAWP) ≤ 15 mmHg [1].
Im Rahmen der 6. PH-Weltkonferenz in Nizza 2018 wurde eine neue Definition der präkapillären PH vorgeschlagen. Hiernach ist die präkapilläre PH anhand eines mPAP > 20 mmHg und eines PAWP ≤ 15 mmHg definiert. Ergänzt wird die Definition um den pulmonal-vaskulären Widerstand, der bei ≥ 3 Wood-Einheiten (WU) liegen sollte [2, 7]. Das therapeutische Vorgehen bei CTEPH ist durch die neue Definition nicht wesentlich beeinflusst. Eine Therapieeinleitung ist - abhängig vom klinischen Beschwerdebild - meist erst ab einem mPAP ≥ 25 mmHg sinnvoll.
Um chronische Veränderungen der Lungenstrombahn im Rahmen der CTEPH von akuten embolischen Ereignissen bzw. einem akuten embolischen Ereignis im Rahmen einer chronisch thromboembolischen Erkrankung zu unterscheiden, ist es essenziell, die invasive Druckmessung nach einer mindestens dreimonatigen effektiven Antikoagulation nach dem Indexereignis zu erheben [1, 8]. Zudem ist die CTEPH von der chronisch thromboembolischen Erkrankung (CTED) zu unterscheiden, die ebenfalls mit Dyspnoe nach stattgehabter Lungenembolie einhergeht, ohne jedoch die hämodynamischen Kriterien der CTEPH zu erfüllen [4, 9].
Pathogenese
Pathogenetisch liegt der CTEPH zunächst die Okklusion großer Teile der proximalen Lungenstrombahn beider Lungen durch Thrombusmaterial zugrunde. Im Verlauf kommt es dann bei einem Teil der Betroffenen zu einer Organisation des Thrombus mit Induktion einer Intima-Hyperplasie, intravasaler Netzbildung und schließlich narbigem Umbau mit nur inkompletter Rekanalisation. Auch ein Remodeling nachgeschalteter Arteriolen und kleinerer Gefäße, die initial nicht durch die Embolie betroffen waren, ist möglich. Unbehandelt verlaufen diese Veränderungen chronisch-progredient, es kommt zu einer zunehmenden Rechtsherzbelastung und -versagen [4, 9].
Mit Blick auf die aktuelle COVID-19-Pandemie zeigt die derzeitige Studienlage bei Patienten mit COVID-19 eine Hyperkoagulabilität einhergehend mit einer erhöhten Rate tiefer Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und Mikrothromben im pulmonalen Gefäßsystem [10]. Dies kann den Krankheitsverlauf deutlich erschweren, zudem sollte hier in der Folge an eine CTEPH gedacht werden, auch wenn systematische Analysen hierzu derzeit noch fehlen.
Epidemiologie
Die CTEPH ist eine seltene Erkrankung. Sie tritt mit einer kumulativen Inzidenz von 0,1 bis 9,1 % der Fälle innerhalb von zwei bis vier Jahren nach einer Lungenembolie auf. Fälle, die erst nach zwei Jahren auftreten, sind selten [1, 5, 9]. Aktuelle Zahlen aus Deutschland zeigen eine Inzidenz von 5,7 pro 1 Million Einwohner und Jahr [11].
Die starke Variation in den Angaben zur Inzidenz liegt auch darin begründet, dass sich bei 25 % der Fälle bei nachgewiesener CTEPH keine klinisch apparente Lungenembolie eruieren lässt. Weitere Ursachen liegen in häufig fehlender Frühsymptomatik und der Schwierigkeit, bei neu aufgetretener Lungenembolie eine bereits bestehende CTEPH zu erkennen [5, 11].
Risikofaktoren
Faktoren, die das Entstehen einer CTEPH begünstigen, sind nicht immer einheitlich. Plasmatische Risikofaktoren, die klassischerweise das Entstehen tiefer Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien begünstigen, sind nicht unbedingt auch Risikofaktoren für das Entstehen einer CTEPH. Zusammenfassend wurden die Risikofaktoren kürzlich von Klok et al. dargestellt [5].
Sie umfassen nach neu diagnostizierter Lungenembolie neben vorhergehenden Lungenembolien oder tiefen Beinvenenthrombosen auch eine hohe pulmonalarterielle Thrombuslast in der CT-Angiografie, Zeichen einer PH bzw. einer rechtsventrikulären Dysfunktion in der Ausgangsechokardiografie sowie computertomografisch(CT)-angiografische Hinweise auf eine vorbestehende CTEPH.
Weitere mögliche Risikofaktoren sind ventrikulo-atriale Shunts, chronisch infizierte, implantierte Schrittmachersonden oder dauerhafte venöse Verweilsysteme, ein Zustand nach Splenektomie, Nichtzugehörigkeit zur Blutgruppe 0, eine substituierte Hypothyreose oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Eine Rolle spielen weiterhin das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom und eine Erhöhung des Gerinnungsfaktors VIII [5, 9].
Symptome der CTEPH und PH
Hauptsymptom der PH und insbesondere der CTEPH ist die (Belastungs-)Dyspnoe. Weitere unspezifische und seltener auftretende Symptome können periphere Ödeme, Hämoptysen oder Synkopen, aber auch eine schwere, dauerhafte Einschränkung der Lebensqualität sein [1, 5, 12].
Eine der Hauptschwierigkeiten beim Erkennen einer CTEPH nach Lungenembolie ist allerdings die Häufigkeit der Dyspnoe bei dieser Patientengruppe. So klagen etwa 40 bis 50 % aller Patienten nach Lungenembolie über Dyspnoe passend zu einem New York Heart Association Stadium (NYHA) ≥ II, 10 bis 20 % sogar über Dyspnoe ≥ NYHA III [5].
Die Unterscheidung zwischen Patienten mit einer "einfachen" Dekonditionierung, die bei Weitem die häufigste Ursache einer persistierenden Einschränkung nach Lungenembolie darstellt, und Patienten mit einer relevanten Einschränkung bedingt durch die Folgen der Lungenembolie ist dabei nicht leicht und erklärt, warum eine strukturierte Nachsorge nach Lungenembolie sinnvoll ist [4]. Wichtig ist es, an die CTEPH als Folgeerkrankung der Lungenembolie zu denken, um dann nach einer nicht invasiven Diagnostik zu entscheiden, ob eine invasive Diagnostik notwendig ist.
Diagnostik bei CTEPH
In Anlehnung an die aktuell geltenden Leitlinien der European Society of Cardiology und der European Respiratory Society bzgl. Diagnostik und Management der akuten Lungenembolie [8] bzw. der Diagnose und Therapie der PH [1] sollte der Frage nach einer möglichen CTEPH im Rahmen einer Nachsorgeuntersuchung drei bis sechs Monate nach einer Lungenembolie und nach Abschluss einer mindestens dreimonatigen Antikoagulation nachgegangen werden [1].
Vor dem Hintergrund der Häufigkeit bleibender Einschränkungen nach Lungenembolie sollte der das initiale Ereignis diagnostizierende Arzt bzw. die Klinik für die Patienten die Nachsorgeuntersuchung veranlassen. Ein entsprechender Vermerk im Entlassungsdokument ist daher sinnvoll. Eine Aufklärung der Patienten über eine CTEPH als Folgeerkrankung und die strukturierte Nachsorge sollten spätestens bei Entlassung erfolgen bzw. geplant werden. Noch schwieriger ist die Diagnosestellung, wenn keine symptomatische Lungenembolie in der Anamnese vorliegt, die klinische Symptomatik aber zu einer PH bzw. CTEPH passt. Wird eine PH erwogen, sollte daher der komplette diagnostische Algorithmus zur PH-Diagnostik inklusive einer Ventilations-/Perfusionsszintigrafie durchgeführt werden [6].
Berichten Patienten im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung über neu aufgetretene Dyspnoe und/oder Leistungsminderung, sollte an eine CTEPH gedacht werden. Einen strukturierten Überblick über den Ablauf der Diagnostik gibt ▶Abb. 1. Neben der Krankheitsanamnese (Risikofaktoren) ist dann auch eine Sichtung vorangegangener Befunde, insbesondere der initialen CT-Angiografie sinnvoll [5]. Erhärten lässt sich der Verdacht zunächst mithilfe einfacher diagnostischer Mittel. So können elektrokardiografische Zeichen einer Rechtsherzbelastung oder ein erhöhtes NT-proBNP Hinweise auf das Vorliegen einer CTEPH liefern. Ein Röntgen-Thorax kann eine Erweiterung der zentralen Pulmonalarterien, Verminderung der Gefäßfüllung, Vergrößerung des rechten Ventrikels oder Vorhofs zeigen. Trotz unauffälligen lungenfunktionellen Werten findet sich häufig eine erniedrigte Diffusionskapazität. Blutgasanalytisch liegt gerade bei CTEPH auch ein erniedrigter Partialdruck für Kohlendioxid vor [7].
Echokardiografie
Insbesondere der Echokardiografie kommt im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung die entscheidende Rolle zu. Mögliche echokardiografische Anzeichen einer PH sind eine Dilatation der rechten Herzhöhlen, ggf. eine funktionelle Trikuspidalklappeninsuffizienz sowie ein erhöhter über der Trikuspidalklappe abgeleiteter pulmonalarterieller Druck (▶Abb. 2). Stauungszeichen, insbesondere eine erweiterte Vena cava inferior, sind häufig [5]. Im Einzelfall kann die Echokardiografie Hinweise auf eine CTEPH und vor allem CTED übersehen. In diesem Fall sollte zusätzlich eine Spiroergometrie durchgeführt werden, die Hinweise auf pulmonale Perfusionsstörungen geben kann [4, 7]. Ergibt sich echokardiografisch eine mittlere oder hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH, sind eine Ventilations-/Perfusionsszintigrafie und ein Rechtsherzkatheter die empfohlenen nächsten Schritte [1, 5, 7].
Ventilations-/Perfusionsszintigrafie
Die Ventilations-/Perfusionsszintigrafie stellt mit einer Sensitivität von 96-97 % und einer Spezifität von 90-95 % die zentrale Methode bei der CTEPH-Diagnostik dar [4, 7]. Zeigen sich darin Lungenareale, die zwar ventiliert, aber nicht perfundiert werden, spricht man von einem sog. Mismatch-Befund. Ein positives Ergebnis der Szintigrafie ist definiert durch ≥ 1 Mismatch-Befund auf segmentaler oder ≥ 2 Mismatch-Befunde auf subsegmentaler Ebene. Zur Erhöhung der Sensitivität sollte die Ventilations-/Perfusionsszintigrafie nach Möglichkeit als Einzelphotonen-Emissionstomografie (V/Q-SPECT) durchgeführt werden. Die Kombination mit einer Low-Dose-CT (V/Q-SPECT/CT) erhöht zusätzlich die Spezifität, diese Technik ist jedoch nicht flächendeckend vorhanden [4, 7].
Andere nicht invasive bildgebende Methoden können die Ventilations-/Perfusionsszintigrafie ergänzen, jedoch derzeit (noch) nicht ersetzen. Die HR-Computertomografie des Thorax liefert nicht nur Hinweise auf eine PH, sondern kann bei CTEPH ein Mosaikmuster aufgrund unterschiedlich perfundierter Lungenareale als Zeichen der CTEPH zeigen [7]. Neuere Verfahren wie das Dual-Energie-CT können durch Jod-Mapping anhand der Kontrastmittel-Aufnahme im Parenchym die Perfusion quantifizieren. Die Multidetektor-CT-Pulmonalisangiografie zeigt häufig typische CTEPH-Läsionen in den zentralen Pulmonalarterien, ohne bei unauffälligem Befund eine CTEPH definitiv ausschließen zu können [4, 7]. ▶Abb. 3 zeigt exemplarisch typische radiologische bzw. nuklearmedizinische Befunde bei einer CTEPH. Grundsätzlich gilt, dass ein entsprechender Mismatch-Befund in der Ventilations-/Perfusionsszintigrafie CTEPH-verdächtig ist, die Diagnosesicherung erfolgt jedoch mittels Rechtsherzkatheter und pulmonalvaskulärer Bildgebung [1, 4].
Rechtsherzkatheter
Der Rechtsherzkatheter sollte in einem PH-/CTEPH-Zentrum erfolgen. Wichtig ist die vorherige Evaluation einer möglichen CTEPH/CTED. Bei einer CTEPH liegt eine präkapilläre PH mit einem mPAP > 20 mmHg, einem PAWP ≤ 15 mmHg sowie einem erhöhten pulmonal-vaskulären Widerstand der Lungengefäße ≥ 3 WU vor [2]. Schließlich sollte bei CTEPH-Verdacht im Katheterlabor noch die Pulmonalisangiografie ergänzt werden [1, 4, 7, 8]. Sie dient neben der endgültigen Bestätigung der Diagnose auch der Einschätzung der technischen Operabilität sowie weiterer möglicher Therapieoptionen. Typische Befunde sind hier Wandunregelmäßigkeiten, Stenosen mit nachgeschalteten Taschenbildungen ("Pouches"), eine insgesamt verzögerte Perfusion, intravasale Netzbildungen und komplette Verschlüsse [5].
Vor dem Hintergrund der Vielzahl diagnostischer Möglichkeiten, deren Verfügbarkeit und Expertise meist in entsprechenden Zentren gebündelt sind und teilweise auch bereits der Therapieplanung dienen, wird bei Verdacht auf eine CTEPH eine zeitnahe Vorstellung in einem PH-Zentrum empfohlen [1, 4, 6, 7, 8].
Therapie der CTEPH
Ist die Diagnose einer CTEPH bestätigt, bestehen grundsätzliche drei Therapieoptionen, die sich gegenseitig ergänzen können (▶Abb. 4): Die pulmonale Endarteriektomie (PEA), die medikamentöse Therapie und die interventionelle Herangehensweise mittels pulmonaler Ballonangioplastie (BPA) [1, 7, 9]. Welches dieser Verfahren für den Betroffenen infrage kommt, insbesondere, ob eine PEA möglich ist, sollte durch ein multidisziplinäres CTEPH-Team evaluiert werden.
Alle drei Verfahren sollten von einer lebenslangen Antikoagulation begleitet werden. Diese wird klassischerweise mit Vitamin-K-Antagonisten durchgeführt; die direkten oralen Antikoagulanzien werden im klinischen Alltag häufig bei CTEPH eingesetzt, auch wenn dafür keine durch randomisierte Studien abgedeckte Evidenz vorliegt [1, 4]. Supportive Maßnahmen wie der Einsatz von Diuretika, die Verordnung von Sauerstoff etc. sollten analog zur Therapie der PH erwogen werden [1, 7]. Der frühzeitige Beginn eines körperlichen Trainings zeigt eine deutliche Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit gemessen anhand des 6-Minuten-Gehtests, der subjektiven Beschwerden und der Lebensqualität [13].
Pulmonale Endarteriektomie
Die PEA stellt dabei den Goldstandard und die einzige Möglichkeit einer Heilung der Patienten dar [4]. Sie erfolgt über eine mediane Thorakotomie unter den Bedingungen der Hypothermie und extrakorporalen Zirkulation. Die PEA umfasst die pulmonalarteriellen Strombahnen beider Lungen und wird erreicht, indem alle erreichbaren Gefäßabschnitte in der Ebene der Media ausgeschält werden. Eine reine Entfernung intravasalen Thrombusmaterials erreicht keine Heilung der Erkrankung. Die Mortalität der PEA ist mit < 3,5 % in erfahrenen Zentren niedrig, die Hämodynamik wird meist erheblich gebessert, das 10-Jahres-Überleben liegt bei 75 % [4]. Prinzipiell sollten auch CTED-Patienten ohne oder mit nur geringer PH in einem CTEPH-Zentrum vorgestellt werden.
Medikamentöse Therapie
Verbleibt nach PEA eine persistierende oder wiederkehrende CTEPH oder liegt eine Inoperabilität aufgrund von Komorbiditäten und/oder technischer Erreichbarkeit der distalen Obstruktionen vor, stellt die medikamentöse Therapie eine weitere Option dar [1, 4]. Der erste zur Therapie der CTEPH zugelassene Wirkstoff ist Riociguat. Riociguat bewirkt eine Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und dadurch eine Vasorelaxation. Darüber hinaus besteht ein antiproliferativer und antifibrotischer Effekt. Die Effektivität wurde in der CHEST-Studie gezeigt, die Patienten mit einem mPAP ≥ 25 mmHg und einem PVR > 3,75 WU randomisiert hat [14]. Seit Kurzem ist als weitere Substanz das subkutane Prostazyklin-Analogon Treprostinil zugelassen [15]. Eine weitere Studie mit dem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Macitentan läuft derzeit.
Pulmonale Ballonangioplastie
Die BPA ist ein interventionelles Verfahren, das nach Ausschöpfen der genannten Maßnahmen eine Option darstellt [1, 4, 9]. In mehreren Sitzungen werden jeweils Läsionen in der Regel beschränkt auf einen Lungenlappen mittels Ballon dilatiert. Postinterventionell bleiben die Stenosen offen ohne Re-Stenosierungen, sodass Stents nicht notwendig sind. Hämodynamik und körperliche Belastung verbessern sich nach BPA; kontrollierte Studien liegen allerdings noch nicht vor [4]. Insbesondere im Bereich peripherer Stenosen, die einer PEA nicht zugänglich sind, kann die BPA die PEA auch sinnvoll ergänzen, sodass auch eine Kombination von operativen, interventionellen und medikamentösen Optionen sinnvoll erscheint. Ultima Ratio bleibt in seltenen therapierefraktären Fällen die Lungentransplantation.
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19 May 2021
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Stumpf, M., Pizarro, C., Kütting, D. et al. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie. Pneumo News 13, 33–40 (2021). https://doi.org/10.1007/s15033-021-2694-z
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