Der DNA-Methylierungsstatus sowie bestimmte Genmutationen scheinen auch beim progressiven Glioblastom Hinweise auf Prognose und Therapieansprechen geben zu können.

In der Phase-II/III-Studie EORTC-26101 wurde eine Behandlung mit Lomustin mit oder ohne die zusätzliche Gabe des Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab beim progressiven Glioblastom (GB) getestet. Die Hinzunahme von Bevacizumab hatte über alle Teilnehmenden hinweg keinen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) erbracht, jedoch sollten in der vorliegenden Studie anhand von Gewebeproben (n = 380) der EORTC-26101-Kohorte untersucht werden, ob sich mittels molekularer Biomarker (DNA-Methylierung und Genmutationen) prognostische Aussagen treffen lassen können.

78 % der Proben wurden auf Basis des Methylierungsmusters in eine von 3 primären GB-Subtypen klassifiziert: „RTK(„receptor tyrosine kinase“)1“, „RTK2“ und „mesenchymal“. Das Gesamtüberleben (OS) von Personen mit RTK1-GB war im Median länger als das von jenen mit RTK2- bzw. mesenchymalen GB (7,6 vs. 9,2 vs. 10,5 Monate; p = 0,024). Bzgl. progressionsfreiem Überleben (PFS) zeigte sich hingegen kein Unterschied.

Weiter kristallisierte sich der Methylierungsstatus des Promoters des Gens MGMT (O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase), das für ein DNA-Reparaturprotein codiert, als prognostisch relevant heraus. Bei 43,9 % der Proben war dieser Promoter methyliert, bei 38,4 % nicht und beim Rest war der Status nicht eindeutig. Die Methylierung des Promoters ging sowohl mit einem verlängerten medianen OS (11,5 vs. 7,8 Monate; p < 0,0001) als auch einem verlängerten medianen PFS (4,4 vs. 2,7 Monate; p < 0,0001) einher.

Mutationen im Gen Neurofibromin 1 (NF1) erwiesen sich zudem als günstiger Faktor für das Ansprechen auf den Angiogenesehemmer. Erkrankte mit dieser NF1-Mutation, die eine Monotherapie mit dem Zytostatikum Lomustin erhielten, lebten weniger lang als jene, die mit einer Kombination aus Lomustin und Bevacizumab behandelt wurden (p = 0,0046) (Abb. 1).

Abb.1
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: Gesamtüberleben (OS) bei Glioblastom unter Lomustin-Behandlung vs. Kombinationstherapie aus Lomustin + Bevacizumab bei a) Personen mit NF1-Mutation (n = 28) und b) Personen mit nicht mutiertem NF1 (n = 260)

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Fazit:Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors und methylierungsmusterabhängige Subtypen sind beim progressiven Glioblastom unter einer Therapie mit Lomustin prognostisch relevant. NF1-Mutationen sind zudem mit dem Ansprechen auf Bevacizumab assoziiert.

Kessler T et al. Prognostic Markers of DNA Methylation and Next-Generation Sequencing in Progressive Glioblastoma from the EORTC-26101 Trial. Clin Cancer Res. 2023;29(19):3892-900