TKI-Chemotherapie-Kombi beim fortgeschrittenen NSCLC: PFS verdoppelt, Toxizität auch

Mit der Einführung der zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) beim nichtkleinzelligen EGFR-mutierten Lungenkarzinom (NSCLC) trat die Chemotherapie bei diesem Tumortyp in den Hintergrund. Das könnte sich wieder ändern.

Die zielgerichtete Therapie beim NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation ist wirksam, häufig kommt es aber rasch zur Resistenzentwicklung. Weil Chemotherapie und EGFR-TKI synergistische Wirkmechanismen haben, werden entsprechende Kombinationen untersucht. Eine Phase-III-Studie belegt, dass eine Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin zusätzlich zur Therapie mit Gefitinib die Prognose der Patienten verbessert, allerdings mit dem Preis einer höheren Toxizität.

An der monozentrischen Studie hatten 350 Patienten mit einem fortgeschrittenen EGFR-mutiertem NSCLC und einem ECOG-Performancestatus (ECOG-PS) von 0–2 teilgenommen, für die eine palliative Therapie geplant war. Insgesamt wiesen 21 % der Patienten einen eingeschränkten ECOG-PS von 2 auf, 18 % hatten Hirnmetastasen.

Die Patienten erhielten randomisiert Gefitinib (Gef; 250 mg/d oral, n = 176) oder Gefitinib in derselben Dosierung kombiniert mit einer Chemotherapie aus Pemetrexed (500 mg/m² KOF i.v.) plus Carboplatin (AUC 5) alle drei Wochen über insgesamt vier Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (Gef+C, n=174).

Nach median 17 Monaten hatten 75 % der Patienten im Gef+C-Arm radiologisch angesprochen, im Kontrollarm waren es 63 % (p = 0,01). Der primäre Endpunkt, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), zeigte einen signifikanten Vorteil der Kombination gegenüber der Gef-Monotherapie (16 vs. 8 Monate; Hazard Ratio (HR) für Krankheitsprogress oder Tod 0,51; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,39–0,66; p < 0,001) (Abb. 1). Das geschätzte mediane Gesamtüberleben (OS) war bei Kombinationstherapie noch nicht erreicht und lag bei Gef-Monotherapie bei 17 Monaten [HR für Tod 0,45; 95 %-KI 0,31–0,65; p < 0,001). Klinisch relevant schwere Toxizitäten ≥ Grad 3 waren allerdings im Gef+C-Arm mehr als doppelt so häufig wie im Gef-Arm (51 vs. 25 %; p < 0,001). Dies betraf vor allem Chemotherapie-typische Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Nephrotoxizität und Hypokaliämie. Das relativ schlechte Abschneiden des Gef-Arms im Vergleich zu Zulassungsstudien führen die Forscher auf Unterschiede in Patientencharakteristika zurück.

Abb. 1

Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC profitieren von einer Therapie mit Pemetrexed/Carboplatin plus Gefitinib mit einem besseren progressionsfreien Überleben (PFS).

Fazit: Die Kombination des EGFR-TKI mit Chemotherapie kann den Progress beim fortgeschrittenen NSCLC mit sensibilisierender EGFR-Mutation verzögern und das OS verbessern, erhöht allerdings die Toxizität deutlich. Dennoch glauben die Forscher, dass dies ein neuer Therapiestandard für diese Patienten sein sollte.