Störungen des Immunsystems sind meist mit einer pathologischen Infektionsanfälligkeit assoziiert. Doch nicht jede immunologische Störung macht Betroffene gleichermaßen anfällig für alle Erreger, sodass häufige oder schwere Infektionen durch bestimmte Erreger - etwa Bakterien, Pilze oder auch aktuell SARS-CoV-2 - Rückschlüsse auf zugrundeliegende immunologische Störungen liefern können. Je früher dies erkannt wird, desto schneller können Patienten einer spezialärztlichen Versorgung zugeführt werden.

Die heterogene Gruppe der angeborenen Störungen des Immunsystems (früher: primäre Immundefekte) besteht inzwischen aus mehr als 400 verschiedenen, meist monogenen Krankheitsentitäten. Die Symptome dieser großen Erkrankungsgruppe sind vielfältig und oft unspezifisch, weswegen die Diagnosestellung des einzeln insgesamt seltenen Krankheitsbildes schwierig und häufig verzögert ist. Eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen ist Leitsymptom fast aller angeborenen Störungen des Immunsystems [1]. Um die vor allem im Kindesalter typische physiologische Infektionsanfälligkeit abzugrenzen, charakterisiert die im Jahr 2017 überarbeitete interdisziplinäre S2k-Leitlinie zur Diagnostik von primären Immundefekten die pathologische Infektionsanfälligkeit und fasst die wichtigsten Merkmale unter dem Akronym "ELVIS" (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) zusammen [2].

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Makrophage phagozytiert pathogene Bakterien.

Eine pathologische Infektionsanfälligkeit weist auf die gestörte Funktion des Immunsystems bei der Abwehr von Infektionserregern hin. Schon länger sind die Zusammenhänge zwischen Art des Erregers, Infektionsverlauf und spezifischer Störung bestimmter immunologischer Abläufe bekannt. Durch Untersuchungen von Patienten mit angeborener Immundefizienz konnte ein besseres Verständnis immunologischer Abläufe bei der Abwehr von Infektionserregern gewonnen werden, da sich bei ihnen im Allgemeinen ein Zusammenhang zwischen Phänotyp und zugrundeliegender Störung der immunologischen Funktion in der Infektionsabwehr spezieller Erreger herstellen lässt. Das ermöglicht Erkenntnisse über die verschiedenen Komponenten des Immunsystems sowie ein inzwischen rasant zunehmendes Verständnis der komplexen Mechanismen und Abläufe innerhalb der Immunantwort [3].

Die angeborene Immunität ist ein Keimbahn-kodiertes System, das Infektionen unspezifisch abwehrt - beispielsweise durch Makrophagen, Granulozyten oder lösliche Komponenten wie Komplementfaktoren und Zytokine. Dieser schnell ablaufende Teil der Immunantwort hat keine immunologische Gedächtnisfunktion. Dazu sind die Zellen der erworbenen (adaptiven) Immunität in der Lage - T-Zellen und antikörperproduzierende B-Zellen -, die aufgrund somatischer Veränderungen zudem zur antigenspezifischen Immunantwort fähig sind. Ihre Aktivierung dauert länger, sie können aber mit ihren hoch spezialisierten Antigenrezeptoren eine riesige Bandbreite an Erregern spezifisch erkennen. Angeborenes und erworbenes Immunsystem arbeiten in fein regulierten Abläufen eng zusammen und kommunizieren über Rezeptoren und Membranproteine sowie verschiedenste Mediatoren (z. B. Zytokine wie Interferone und Interleukine) [4, 5].

Art und Ablauf einer Infektion bei einer vorliegenden angeborenen Störung des Immunsystems sind abhängig von der Genmutation, ihrer Penetranz beziehungsweise Expressivität sowie von anderen, bisher weniger gut verstandenen Ursachen. Eine kausale Assoziation zwischen Infektionen durch bestimmte Erreger und einer angeborenen Störung des Immunsystems ist nicht selten vorhanden und kann bei der Diagnosestellung einer zugrundeliegenden Immundefizienz hilfreich sein [3, 4].

Infektionsanfälligkeit für extrazelluläre Bakterien

Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae gehören zu den bekapselten pyogenen Bakterien. Sie verursachen im Kindesalter insbesondere Atemwegsinfektionen, die durch Impfungen inzwischen bei immunkompetenten Kindern seltener geworden sind. Die Polysaccharidhülle erschwert die Phagozytose dieser Erreger, und für ihre Elimination sind opsonierende, gegen die Polysacchharidkapsel gerichtete Antikörper (v. a. vom Isotyp IgG2), die Aktivierung des Komplementsystems sowie weitere proinflammatorische Prozesse (z. B. über Toll-like-Rezeptoren [TLR], Interleukine und NF-κB) erforderlich. Die Milz spielt eine Rolle bei der Beseitigung der opsonierten Bakterien aus dem Blut sowie als Schauplatz der T-Zell-unabhängigen Antikörperantwort in der Marginalzone. Betroffene mit immunologischen Störungen in diesen Bereichen leiden daher rezidivierend vor allem an durch Pneumokokken verursachten Infektionen wie Pneumonien, Bronchitis und Otitis media, seltener an Arthritis oder Weichteilentzündungen, können aber auch lebensbedrohlich an invasiven Pneumokokkeninfektionen wie Sepsis oder Meningitis erkranken (Tab. 1) [5, 6, 7].

Tab. 1 : Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit extrazellulären Bakterien aufgrund einer zugrundeliegenden angeborenen Störung des Immunsystems
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Staphylococcus aureus gehört beim Menschen zur kommensalen Flora von Haut und Schleimhäuten, kann aber beispielsweise bei Barrierestörungen oder Immunkompromittierung neben eitrigen Haut- und Weichgewebsinfektionen auch zu einer Pneumonie, Meningitis, Endokarditis sowie zum toxischen Schocksyndrom oder einer Sepsis führen. Mehrere Pathogenitätsfaktoren - unter anderem Polysaccharidkapsel, verschiedene Proteine und Toxine - kennzeichnen S. aureus, unddas angeborene Immunsystem spielt eine Schlüsselrolle in der Abwehr dieser Erreger. Phagozyten (insbesondere Makrophagen und neutrophile Granulozyten) nehmen S. aureus auf und zerstören ihn zum Beispiel durch freie Radikale. Daneben aktivieren sie unter anderem über den TLR-IL-1/IRAK-4/NEMO-Signalweg sowie über die Antigenpräsentation die erworbene Immunantwort.Trotz fortschrittlicher antimikrobieller Therapiemöglichkeiten bleibt S. aureus aber ein Hauptproblem für Betroffene mit Störungen in diesen Teilen des Immunsystems, insbesondere bei Phagozytenstörungen wie der septischen Granulomatose oder bei Leukozytenadhäsionsdefekten (LAD). Betroffene leiden an tiefen Abszessen auch an inneren Organen bis hin zu septischen Verläufen durch S. aureus (Abb. 1). Aber auch Patienten mit einem Hyper-IgE-Syndrom erkranken an rezidivierenden Staphylokokkeninfektionen, vor allem an der Haut (in Form "kalter" Abszesse) und in der Lunge (Tab. 1) [5, 6].

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© Prof. Volker Wahn, Charité - Universitätsmedizin Berlin

: Lymphknotenabszess durch Staphylococcus aureus bei einem 16-jährigen Jungen mit septischer Granulomatose. Alte Narbe in der Halsmitte von vorangegangenem Abszess

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Infektionsanfälligkeit für intrazelluläre Bakterien

Mykobakterien sind eine aus etwa 100 Arten bestehende Gattung. Dazu gehören pathogene Arten, die beim Menschen Krankheiten wie Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis) oder Lepra (Mycobacterium leprae) verursachen, aber auch viele apathogene Arten (nicht tuberkulöse Mykobakterien, NTM), die bei Gesunden nicht krankheitsverursachend sind. An der Elimination von Mykobakterien sind vor allem Makrophagen und verschiedene T-Zellen beteiligt, die über TNF-α und IFN-γ reguliert werden. Eine schützende Immunität gegen intrazelluläre Erreger wie Mykobakterien oder Salmonellen ist insbesondere von einer intakten IL-12/IL-23-IFN-γ-Achse abhängig, was vor allem bei Patienten mit einer monogen vererbten Suszeptibilität für Mykobakteriosen ("mendelian susceptibility to mycobacterial disease", MSMD) deutlich wird. Nach aktueller Kenntnis führen Veränderungen an elf verschiedenen Genen zu 21 als MSMD bezeichneten Krankheitsbildern, die alle durch mykobakterielle Infektionen aufgrund des fehlenden IFN-γ-vermittelten Schutzes auffallen. Auch bei Patienten mit Störungen der T-Zellen oder Phagozyten sind mykobakterielle Infektionen, hervorgerufen durch Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder NTM, häufiger beschrieben (Tab. 2) [5, 6, 7, 8].

Tab. 2 : Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit intrazellulären Bakterien aufgrund einer zugrundeliegenden angeborenen Störung des Immunsystems
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Meningokokken (Neisseria meningitidis) sind gramnegative Diplokokken, die beim Menschen den Nasen-Rachen-Raum besiedeln. Etwa 10 % der europäischen Bevölkerung sind asymptomatische Keimträger. Meningokokkeninfektionen können aber auch invasiv als Meningitis oder Sepsis verlaufen (Abb. 2). Die komplementabhängige Bakteriolyse ist hierbei entscheidend, weswegen es insbesondere bei Patienten mit Störungen im Membranangriffskomplex sowie den terminalen Komplementfaktoren (C5-C9) zu invasiven Meningokokkeninfektionen kommt (Tab. 2) [5, 6].

Abb. 2
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© Prof. Volker Wahn, Charité - Universitätsmedizin Berlin

: Meningokokkensepsis bei einem zweijährigen Jungen mit Defekt des späten Komplementfaktors C8

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Infektionsanfälligkeit für Pilze

Pneumocystis jirovecii und insbesondere Candida-Arten finden sich bereits bei Säuglingen, da sie in frühem Lebensalter kolonisieren. Dagegen erfolgt die Exposition gegenüber Aspergillus- und Histoplasma-Arten sowie Cryptococcus neoformans später im Leben und zudem seltener, und stellt für Immunkompetente kein Infektionsrisiko dar. Die Abwehr von Pilzen gelingt bei suffizienter angeborener und adaptiver Immunreaktion in erster Linie über Phagozyten und T-Zellen mittels Aktivierung verschiedener Rezeptoren und Signalproteine sowie über pro- und antiinflammatorische Interleukine. Bei Störungen - etwa der Phagozyten, T-Zellen oder der IL17-Achse - treten je nach Art der immunologischen Auffälligkeiten charakteristische Pilzinfektionen auf (Abb. 3, Abb. 4, Tab. 3) [6].

Abb. 3
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© Prof. Volker Wahn, Charité - Universitätsmedizin Berlin

: Chronische Candidainfektion an Haut, Schleimhaut und Nägeln bei einem 17-jährigen Mädchen mit genetischer Störung der natürlichen Immunität gegen Candida-Arten

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Abb. 4
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© Gastrolab / Science Photo Library

: Befall der Speiseröhre mit Candida albicans bei einem Patienten mit mukokutaner Candidiasis bei STAT1-GOF-Immundefekt

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Tab. 3 : Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Pilzen aufgrund einer zugrundeliegenden angeborenen Störung des Immunsystems
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Infektionsanfälligkeit für Protozoen

Giardia lamblia und Cryptosporidium parvum sind als intestinale Protozoen Ursache chronischer Durchfälle und werden bei Patienten mit angeborenen Störungen der B- oder T-Zellen gefunden. Die Anfälligkeit für Lamblieninfektionen wird auf die gestörte Produktion mukosaler IgA-Antikörper zurückgeführt, die bei verschiedenen Antikörpermangelerkrankungen vorliegt. Patienten mit einem Hyper-IgM-Syndrom (CD40L- bzw. CD40-Defizienz) sind besonders anfällig für Kryptosporidienspezies und können komplizierend eine sklerosierende Cholangitis entwickeln (Tab. 4) [6].

Tab. 4 : Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Protozoen aufgrund einer zugrundeliegenden angeborenen Störung des Immunsystems
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Infektionsanfälligkeit für Viren, darunter SARS-CoV-2

Die T-Zell-vermittelte Immunität, insbesondere durch MHC-II-abhängige CD4-T-Helferzellen, sowie die IFN-α- und IFN-β-Achsen sind essenziell für die Virusabwehr. Eine intakte Funktion der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) scheint zum Schutz vor invasiven Infektionen der Herpesvirengruppe nötig zu sein. Neutralisierende Antikörper können erforderlich sein, um eine hämatogene Streuung (z. B. von Enteroviren, beschrieben bei XLA-Patienten) zu verhindern. Patienten mit Störungen in diesen Bereichen sind daher oft nicht in der Lage, bestimmte Viren abzuwehren beziehungsweise die Infektion lokal zu begrenzen (Tab. 5) [6].

Tab. 5 : Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Viren aufgrund einer zugrundeliegenden angeborenen Störung des Immunsystems
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Auch jüngste Daten im Verlauf der SARS-CoV-2-Pandemie zeigen, dass ungewöhnliche Infektionsverläufe durch bestimmte Erreger auf das Vorliegen einer immunologischen Störung hinweisen können. Zhang et al. nutzten einen Ansatz über Kandidaten-Gene, um die Ursache von schweren COVID-19-Verläufen bei bestimmten Patienten zu erklären. Sie fanden als seltene Ursache dafür neue Varianten in Genen, die die Typ-I- und Typ-III-IFN-vermittelte Immunität regulieren. Aber auch ein anderes Phänomen konnte mit einem schweren COVID-19-Verlauf assoziiert werden: Bastard et al. wiesen bei circa 10 % der Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie hohe Titer neutralisierender Autoantikörper gegen Typ-I-IFN-α2 und IFN-ω nach. Diese Autoantikörper wurden weder bei infizierten Menschen mit asymptomatischem oder mildem Krankheitsverlauf noch bei gesunden Individuen gefunden. Dieses Phänomen, auch als "Phänokopie angeborener Störungen des Immunsystems" bezeichnet, ist bisher schon bei drei weiteren immunologischen Störungen der Zytokinregulation beschrieben worden, bei denen neutralisierende Autoantikörper gegen IFN-γ (mykobakterielle Infektionen), IL-6 (Staphylokokkeninfektionen), und IL-17A/IL-17F (mukokutane Candidiasis) als Ursache für die erregerspezifische Infektionsanfälligkeit nachgewiesen werden konnten [9, 10].

Ein Beispiel aus der Praxis - wie der frühe Verdacht einer Kinderärztin zur richtigen Diagnose führte

Die Patientin wurde im Oktober 2018 als erstes Kind kaukasischer, nicht konsanguiner gesunder Eltern nach unauffälliger Schwangerschaft spontan und ohne Komplikationen geboren. In der Familie sind keine primären Immundefekte bekannt, es gibt familiäre Fälle von Heuschnupfen/Allergien.

Postnatal fiel bei der Patientin ein ausgeprägtes Neugeborenenexanthem auf. Mit Abstillen circa im neunten Lebensmonat (Juli 2019) traten im Gesicht des Mädchens kleine Papeln, zum Teil eitrig tingiert, auf gesunder Haut auf, die problemlos abheilten. Im Weiteren kam es zu wiederholtem Auftreten dieser eitrigen Papeln, die besonders das Gesicht betrafen und sich zu flächigen eitrigen Krusten entwickelten. Seit Oktober 2019 unternahm die behandelnde Kinderärztin Therapieversuche lokal mit Fusidinsäure, bei Verschlechterung des Lokalbefundes erfolgte auch eine orale antibiotische Therapie. Kurz nach Absetzen der Therapie trat die durch S. aureus verursachte Impetigo erneut auf und die eitrigen Effloreszenzen flammten mehrfach im Gesicht und nun auch an den Extremitäten sowie am behaarten Kopf auf. Unter Antibiotikatherapie fielen ausgeprägte Soormykosen im Urogentialbereich auf.

Aufgrund der rezidivierenden eitrigen Hauteffloreszenzen mit hohem Antibiotikabedarf überwies die Kinderärztin das Mädchen im September 2020 zum Ausschluss einer immunologischen Grunderkrankung in die Immundefektsprechstunde. Zu diesem Zeitpunkt war die Patientin gerade von einer purulenten Otitis genesen. Anamnestisch waren sonst keine polytopen Infektionen, keine Abszesse oder schwere bakterielle Infektionen wie Pneumonien berichtet worden. Es gab keine Hinweise für eine Immundysregulation und keine Magen-Darm-Beteiligung.

Bei Erstvorstellung zeigte sich ein fast zwei Jahre altes Mädchen in stabilem Allgemeinzustand. Es fanden sich eitrige Papeln und ausgeprägte eitrigen Krusten, die fast das komplette Gesicht betrafen (besonders perioral und perinasal), vereinzelt auch im Dekolleté. Am Arm zeigten sich vereinzelte kleine stecknadelkopfgroße Papeln, die sonstige Haut war rein. Die Haut war trocken, atopisch, zum Teil mit Exkoriationen, zum Teil mit beginnender Lichenifikation. Es lagen keine Abszesse oder Mykosen an Haut oder Schleimhäuten vor.

Es wurden Basisdiagnostik und erweiterte Diagnostik auf primäre Immundefekte sowie eine genetische Untersuchung bei Verdacht auf Vorliegen eines Hyper-IgE-Syndroms (STAT3 HIES) durchgeführt. Es zeigte sich eine Eosinophilie sowie eine ausgeprägte IgE-Erhöhung (> 2.000 kU/l) mit Hypergammaglobulinämie, jedoch eine selektive Antikörperbildungsstörung für Diphtherie-Antitoxin und Haemophilus influenzae Typ b (Hib).

Zur Befundbesprechung im November 2020 lag der genetische Befund vor, der eine Funktionsverlust-Mutation im STAT3 c.1145G>A (p. Arg382Gln) zeigt. Zu diesem Zeitpunkt fiel die kleine Patientin klinisch wie röntgenologisch mit ihrer ersten Pneumonie auf. Das klassische STAT3-HIES ist eine autosomal-dominant vererbte Multiorganerkrankung mit Auffälligkeiten des Immunsystems, von Bindegewebe und Skelett sowie der Zahnentwicklung.

Dieser Fall demonstriert, dass die behandelnde Kinderärztin die pathologische Infektionsanfälligkeit erkannt und rasch an eine immunologische Störung als Ursache gedacht hat. Das Mädchen wurde sehr schnell einer spezialärztlichen Versorgung zugewiesen, so konnte in kürzester Zeit - bereits kurz nach ihrem zweiten Geburtstag - eine korrekte Diagnose gestellt und eine adäquate antiinfektiöse Therapie mit Cotrimoxalzol und Fluconazol sowie supportive intensive Hautpflege begonnen werden. Darunter hat die kleine Patientin bis heute keine erneuten Hautinfektionen durch Staphylokokken, keine Abszesse oder Pilzinfektionen und keine sonstigen schweren, polytopen Infektionen erlitten. Zudem waren bisher keine Organschäden eingetreten, die sonst bei langjährig verzögerter Diagnosestellung dieser seltenen Erkrankung mit kompliziertem Krankheitsverlauf assoziiert sind.