Positionspapier der deutschen ARIA-GruppeA in Kooperation mit der österreichischen ARIA-GruppeB, der schweizerischen ARIA-GruppeC, dem Ärzteverband Deutscher Allergologen (AeDA)D, der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI)E und der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA)F in Kooperation mit der AG Klinische Immunologie, Allergologie und Umweltmedizin der DGHNO-KHCG und der Europäischen Akademie für Allergologie und klinische Immunologie (EAACI)H

aÜbersetzte und inhaltlich auf die Situation in Deutschland, Österreich und der Schweiz adaptierte Fassung des ARIA/EAACI-Positionspapiers: Klimek L, Akdis C, Bousquet J, Akdis M, Bachert C, Agache I et al.; ARIA-MASK study group. Handling of Allergen Immunotherapy in the COVID-19 pandemic: An ARIA-EAACI statement. Allergy 2020 (in press)

bErstpublikation: Allergologie 2020; 43: https://doi.org/10.5414/ALX02147

cDie drei erstgenannten Autoren sind gemeinsame Erstautoren.

Allergen-Immuntherapie (AIT)

Die Allergen-Immuntherapie (AIT) ist die einzige ursächlich wirksame Therapie, für die ein langfristiger klinischer Nutzen bei allergischen Atemwegserkrankungen, zum Beispiel bei allergischem Asthma bronchiale oder allergischer Rhinokonjunktivitis und anderen allergischen Erkrankungen, gezeigt werden konnte [1]. Seit ihrer Erstbeschreibung vor über einhundert Jahren (1911 [2]) ist die AIT ein etabliertes und international anerkanntes Verfahren zur Behandlung von allergischen Soforttypreaktionen (Typ-I-Allergie) und assoziierten Erkrankungen.

Die AIT induziert eine Immuntoleranz gegen ein spezifisches, individuell relevantes Allergen [3]. Systematische Metaanalysen haben bestätigt, dass die AIT Symptome der allergischen Erkrankung und die Menge notwendiger antisymptomatischer Medikamente bei Patienten mit allergischem Asthma [4] und allergischer Rhinokonjunktivitis [5] signifikant reduziert.

Dies gilt sowohl für die subkutane Immuntherapie (SCIT) [6, 7] als auch für die sublinguale Immuntherapie (SLIT) [8].

Das Risiko von Patienten mit allergischer Rhinitis, ein Asthma zu entwickeln, wird durch eine AIT reduziert [9, 10]. Die AIT ist auch bei Patienten mit einer IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergie [11, 12] und Insektengiftallergie [13] wirksam. Zudem wurde der kosteneinsparende Effekt dieser krankheitsmodifizierenden Therapieoption [14, 15, 16] gezeigt.

Wissenschaftliche Studien über den Zusammenhang zwischen allergischen Atemwegserkrankungen und viralen Atemwegsinfektionen zeigen uneinheitliche Ergebnisse; über Einflüsse von AIT auf respiratorische Virusinfektionen und umgekehrt ist wenig bekannt [17].

In einer prospektiven und vergleichenden klinischen Studie fanden Ahmetaji et al. keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit oder in der Verbesserung der Symptome allergischer Asthmapatienten unter SCIT mit oder ohne Influenza-ähnlichen Virusinfektionen. Auch die laborchemischen und hämatologischen Standardparameter und verschiedenen Zytokine während der Behandlung und einer einjährigen Nachbeobachtung nach SCIT waren nicht unterschiedlich [18]. Diese vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass eine SCIT bei Influenza-infizierten Patienten sicher und gut verträglich ist.

Iemoli et al. untersuchten die Sicherheit und klinische Wirksamkeit einer sublingualen Grastabletten-Immuntherapie bei einer Gruppe von HIV-positiven Patienten mit allergischer Rhinitis unter antiretroviraler Therapie. Die HIV-Infektion wurde als relative Kontraindikation für die AIT angesehen. Eine hochaktive antiretrovirale Behandlung hat die Immunfunktion und die Lebenserwartung bei HIV-infizierten Patienten inzwischen aber so verbessert, dass ein Therapieversuch vertretbar erscheint, zumal die Inzidenz allergischer Atemwegserkrankungen bei HIV-Infizierten mit jener der Allgemeinbevölkerung vergleichbar ist [19]. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit zeigten bei den SLIT-behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Verbesserung, aber keine wesentliche Veränderung in der Zahl peripherer CD4-positiver T-Zellen (CD4, "cluster of differentiation 4"; Glykoprotein an der Oberfläche von Zellen des Immunsystems) und der HIV-Viruslast in beiden Gruppen. Diese Daten zeigen, dass die SLIT-Therapie bei viro-immunologisch kontrollierten HIV-positiven Patienten wirksam, sicher und gut verträglich sein kann.

Es konnte zudem gezeigt werden, dass Zytomegalieviren (CMV) das allergene Potenzial von ansonsten schwach allergenen Umweltallergenen in einem Atemwegsepithel-Mausmodell bei Koexposition gegenüber CMV und Ovalbumin (OVA) verstärken [20].

Im Gegensatz dazu können virusähnliche Partikel (VLPs) als moderne Impfplattformen in naher Zukunft sogar als AIT für Inhalations- und Nahrungsmittelallergene (Erdnuss) eingesetzt werden [21, 22].

Coronavirus disease 2019 (Covid-19)

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erklärte am 11. März 2020 die Pandemie einer Infektionskrankheit, die kürzlich als "Coronavirus-Krankheit 2019" (Covid-19) definiert wurde. Gegenwärtig breitet sich Covid-19 pandemisch über den Globus aus. Covid-19 wird durch einen neuartigen Stamm menschlicher Coronaviren verursacht, der vom Internationalen Komitee für die Taxonomie von Viren (ICTV) als SARS-CoV-2 ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2") benannt wurde. SARS-CoV-2 wurde erstmals bei einer Gruppe von Patienten mit Lungenentzündung im Dezember 2019 in Wuhan, China entdeckt und identifiziert [23, 24]. SARS-CoV-2 ist ein Betacoronavirus der Untergattung Sarbecovirus und der Unterfamilie Orthocoronavirinae. Es kann aus menschlichen Proben isoliert werden, die aus Atemwegssekreten, Nasen- und Rachenabstrichen gewonnen und anschließend aus Zellkulturen isoliert werden [23, 24]. SARS-CoV-2 ist das siebente Mitglied der Familie der Coronaviridae, das den Menschen infizieren kann. Es ist umhüllt von einer Lipidmembran, die durch Detergenzien zerstört werden kann und unterscheidet sich vom Coronavirus des Mittleren Ostens (MERS-CoV), vom Coronavirus des schweren akuten Atemwegssyndroms (SARS-CoV) und von den für die Erkältung verantwortlichen Viren (229E, OC43, NL63 und HKU1) [25]. Coronaviren sind zoonotisch, das heißt, sie werden zwischen Tier und Mensch übertragen.

Covid-19 Infektionen können klinisch asymptomatisch verlaufen, leichte Erkrankungen mit oder ohne Lungenbeteiligung bis hin zu schwersten Formen von Pneumonie und Multiorganversagen verursachen [26].

Häufige Symptome von Covid-19-Infektionen sind Fieber, Husten, Kurzatmigkeit und Atembeschwerden sowie Riech- und Schmeckstörungen. Weitere Anzeichen einer viralen Atemwegsinfektion können nasale Symptome und Halsschmerzen sein. In schwereren Fällen kann eine Infektion mit Covid-19 zu Pneumonie, schwerem akuten Atemwegssyndrom, Nierenversagen und zum Tod führen [26, 27, 28, 29, 30]. In der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu Covid-19 werden höheres Alter und Komorbiditäten wie chronische Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit und Immunschwäche unterschiedlichen Ursprungs als Risikofaktoren für einen schweren Verlauf, Krankenhausaufenthalte, Intubationspflicht und Tod aufgeführt [26, 27, 28, 30].

Prinzipiell kann bei jeder viralen Atemwegserkrankung eine Asthmaexazerbation ausgelöst werden. Kindern und Erwachsenen mit Asthma bronchiale wird angesichts der aktuellen SARS-CoV-2-Infektionsgefahr empfohlen, ihre verordnete Dauertherapie mit inhalativen Glukokortikoiden konsequent durchzuführen, um eine möglichst optimale Asthmakontrolle zu erhalten beziehungsweise zu erreichen. Laufende Therapien sollten aktuell nicht reduziert oder abgesetzt werden.

Da Covid-19 durch einen neu identifizierten Virusstamm verursacht wird, stehen bislang keine in kontrollierten Studien geprüften, spezifischen antiviralen Substanzen oder Impfstoffe zur Verfügung, und es wird vermutet, dass in der Bevölkerung keine präexistente Immunität besteht [31]. In den meisten Fällen werden Coronaviren durch große Sekrettröpfchen von Mensch zu Mensch, durch Einatmen oder Ablagerung auf der Schleimhautoberfläche, übertragen. Andere Infektionswege sind die Übertragung von Coronaviren durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen, durch direkten Mensch-zu-Mensch-Kontakt und durch die Inhalation von Aerosolen, die durch Niesen oder Husten oder auch bei zahnärztlichen Behandlungen entstehen [32]. Das SARS-CoV-2-Virus wurde in Atemwegs-, Kot- und Blutproben nachgewiesen [32].

Das höchste Risiko einer Übertragung für medizinisches Personal besteht, wenn keine Standardvorkehrungen getroffen werden, wenn keine Maßnahmen zur Primärinfektionsprävention und -kontrolle von Atemwegsinfektionen getroffen werden und wenn Patienten ohne Verwendung von Schutzmaßnahmen behandelt werden, deren Covid-19-Diagnose noch nicht bekannt ist. Wegen der möglichen Übertragung durch Aerosole [33, 34] bei der Vielzahl der Atemwegserkrankten wird eine umsichtige Vorgehensweise auch in der Allergologie empfohlen [35], wo Lungenfunktionsmessung, Atemtests und nasale Provokation beispielsweise ein Standardverfahren sind.

Weitere Hintergrundinformationen über Covid-19 sind online beim Europäischen Zentrum für die Prävention und Kontrolle von Krankheiten (ECDC) [36], der WHO [37] und in den 'Rapid Risk Assessments' des ECDC [31] erhältlich.

Angesichts der begrenzten klinischen Daten, die bisher verfügbar sind, gibt es keinen Hinweis darauf, dass Patienten mit allergischer Rhinitis zusätzliche Symptome oder schwerere Verläufe entwickeln als andere Patienten [26, 35]. Allergische Kinder zeigten einen milden Verlauf, ähnlich wie andere Kinder [26].

Immunmechanismen bei AIT und Covid-19 - Unterschiede und Ähnlichkeiten

Eine AIT zielt darauf ab, bei Allergiepatienten eine allergenspezifische Immuntoleranz zu induzieren, indem Wirkungen auf mehrere Immunmechanismen genutzt werden (Tab. 1), darunter T-Zellen, B-Zellen, angeborene lymphatische Zellen (ILC) und Effektorzellen wie Eosinophile, Mastzellen und Basophile [15, 38]. Eine der wichtigsten Veränderungen durch die AIT ist die Entwicklung einer T- und B-regulatorischen Zellantwort und ihrer suppressiven Zytokine wie IL(Interleukin)-10 und TGF ("transformig growth factor") und Oberflächenmolekülen wie CTLA-4 ("cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4") und PD-1 ("programmed cell death protein"), die alle ein suppressives Milieu bilden [15, 38]. Diese immunregulatorische Antwort findet in gezielten antigen-/allergenspezifischen T- und B-Zellen statt, betrifft aber nicht das gesamte Immunsystem und verursacht vor allem keine systemische Immunschwäche. T-Zell-Reaktionen bei schwerem Covid-19 sind mit einer Lymphopenie verbunden, die hauptsächlich T-Gedächtnis-Lymphozyten betrifft. Sowohl CD4- als auch CD8+-T-Zellen nehmen ab, wobei diese Veränderung bei CD8+-T-Zellen stärker ausgeprägt ist [15, 38]. Zytotoxische CD8+-T-Lymphozyten und NK(natürliche Killer-)-Zellen bei Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, sind für eine angemessene antivirale Reaktion unerlässlich [39]. Eine kürzlich durchgeführte Studie deutet darauf hin, dass Patienten eine funktionelle Erschöpfung der zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten in Verbindung mit einer SARS-CoV-2-Infektion zeigen [39]. Die Gesamtzahl der NK- und CD8+-T-Zellen war bei Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion deutlich verringert [39]. Dies kann zu einer Störung der antiviralen Immunität führen und eine Rolle bei der Pathogenese und dem Schweregrad von Covid-19 spielen.

Table 1 Tab. 1: Immunphänomene bei AIT und Covid-19 (nach [35])
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Die AIT vermindert signifikant sehr selektiv die allergenspezifischen Th2-Zellen im Blutkreislauf und reduziert die allgemeine Typ-2-Reaktion.

Vorbeugende Maßnahmen in Allergiezentren und -praxen sowie Kontrollmaßnahmen bei AIT

Wir empfehlen die Anwendung der Maßnahmen zur Infektionsprävention und -kontrolle bei Behandlung von allen Patienten, die sich einer AIT unterziehen, gemäß ECDC und WHO. In einzelnen Regionen oder Ländern können diese Maßnahmen unterschiedlich ausgelegt und angewendet werden, weshalb zur Infektionsprävention alle regionalen und nationalen Vorgaben befolgt werden sollten, einschließlich der in diesem Dokument enthaltenen Maßnahmen und der Verfahren zur Meldung und Überführung von untersuchten Personen und von wahrscheinlichen/bestätigten Covid-19-Fällen.

Personen, die sich mit typischen Atemwegssymptomen krank fühlen, sollte eine telefonische Konsultation oder eine Beratung per E-Health/Telemedizin/online angeraten werden und keine persönliche Vorstellung in Praxis oder Allergiezentrum [36, 40] (Triage). Dadurch wird die Zahl der Personen mit Symptomen von Covid-19, die Kontakt mit dem Personal des Allergiezentrums haben, verringert.

Das Personal, einschließlich Ärzte, Medizinische Fachangestellte (MFA), Ökotrophologen, Pflege- und Verwaltungspersonal und alle sonstigen Mitarbeiter der Einrichtung mit Patientenkontakt, sollten informiert sein über:

  1. A.

    die aktuelle epidemiologische Situation von Covid-19 in Deutschland beziehungsweise Österreich beziehungsweise in der Schweiz und weltweit;

  2. B.

    bekannte Risikofaktoren für Infektionen;

  3. C.

    klinische Symptome und Anzeichen von Covid-19;

  4. D.

    empfohlene Maßnahmen zur Prävention und Eindämmung von Infektionen in ihrer Region oder ihrem Land, einschließlich der in diesem Dokument genannten;

  5. E.

    Verfahren zur Meldung und Verlegung von Personen, die untersucht werden, und von wahrscheinlichen/bestätigten Fällen mit den entsprechenden regionalen Regelungen und Besonderheiten [36, 40].

Sie sollten weiterhin regelmäßig unterwiesen werden in den aktuellen, speziell für medizinisches Personal empfohlenen Maßnahmen im Falle der Entwicklung von Symptomen oder bei Kontakt mit SARS-CoV-2-positiven Personen. Geeignete persönliche Schutzausrüstung (PSA) sollte vor Ort für das gesamte Personal am Behandlungsort verfügbar sein, um Standard-, Kontakt- und Tröpfchenschutz zu gewährleisten.

Table 2 Empfehlungen zur AIT bei nicht infizierten Patienten während der Covid-19-Pandemie oder bei Patienten, die eine Covid-19-Infektion überstanden haben (nach [35])
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Table 3 Empfehlungen zur AIT für Covid-19-diagnostizierte Patienten oder Verdachtsfälle für SARS-CoV-2-Infektion (nach [35])
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In jeder Allergieeinrichtung sollte ein Mitarbeiter (z. B. leitender Arzt/Krankenschwester/MFA) die Covid-19-Präventionsmaßnahmen leiten und die entsprechenden Richtlinien für Infrastruktur und Kontrollmaßnahmen umsetzen.

An allen Eingangstüren sollten Schilder angebracht werden, auf denen die Hauptsymptome, die auf eine Covid-19-Infektion hindeuten können (Fieber, Husten und Atemnot etc.), aufgeführt sind und Besucher mit einem dieser Symptome darauf hingewiesen werden, die Praxis/Allergieabteilung nicht zu betreten (Abb. 1).

Alle Mitarbeiter und alle Personen, die eine Praxis/Allergieabteilung betreten, sollten geeignete Maßnahmen zur Handhygiene ergreifen und dabei Seife und Wasser oder ein alkoholisches Händedesinfektionsmittel mit Virenwirksamkeit verwenden.

Auf der Grundlage einer fallweisen Risikobewertung sollte die Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung (PSA) für die AIT in Betracht gezogen werden. Mit dem derzeitigen Wissen über die Übertragung von Covid-19, bei der größere Flüssigkeitströpfchen eine bedeutende Rolle zu spielen scheinen (obwohl eine Übertragung über die Luft zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden kann), und unter Berücksichtigung des möglichen Mangels an PSA im Gesundheitswesen aufgrund der steigenden Zahl von Covid-19-Patienten, kann das vorgeschlagene PSA-Set für Tröpfchen-, Kontakt- und Luftübertragung (Handschuhe, Schutzbrille, Kittel und FFP2/FFP3-Atemschutzgerät) für die klinische Beurteilung von Covid-19-Verdachtsfällen angepasst werden.

Bei Verfügbarkeit sollte eine Mund-Nase-Maske ("Operationsmaske" beziehungsweise chirurgischer Mund- und Nasenschutz) für Patienten mit Atemwegsbeschwerden (z. B. Husten) zur Verfügung gestellt werden [41].

Im Falle der Kinder- und Jugendmedizin sollten Kinder und Jugendliche lediglich von einer Person begleitet werden, für die alle hygienischen Maßnahmen ebenso gelten.

Mitarbeiter, die aerosolerzeugende Untersuchungen durchführen, zum Beispiel Provokationstestungen [41], sollten das vorgeschlagene PSA-Set zur Verhinderung von Tröpfchen-, Kontakt- und Luftübertragung tragen (Handschuhe, Schutzbrille, Kittel und FFP2/FFP3-Atemschutzmaske) [42], ansonsten sollten diese Tests aktuell sicherheitshalber unterbleiben.

Um die Verwendung von PSA bei unzureichender Versorgung zu maximieren, sollte Personal für die Durchführung von Verfahren oder einer Prozedur in speziell dafür vorgesehenen Bereichen eingesetzt werden [43].

Organisation der AIT während der Covid-19-Pandemie

Die AIT ist eine Behandlung, die einen wiederkehrenden Arzt-/MFA-/Krankenschwester-/Patientenkontakt über einen längeren Zeitraum, zum Beispiel drei Jahre, erfordert.

Bei der SCIT werden Injektionen in täglichen, wöchentlichen (Aufdosierungsphase) oder vier- bis achtwöchentlichen (Fortsetzungsphase) Abständen verabreicht.

Bei der SLIT wird die Einleitung in allergologischen Praxen oder Allergiezentren vorgenommen, während die Fortsetzung von den Patienten selbst durchgeführt wird, die im Rahmen von regelmäßigen Verlaufskontrollen von den behandelnden Ärzten kontrolliert wird.

Das Inverkehrbringen jedes SCIT- oder SLIT-Produkts muss von der zuständigen Behörde mit Anwendungshinweisen in der Fach-/Gebrauchsinformation genehmigt werden. Diese enthält Informationen über die Anwendung des AIT-Produkts für Patienten, Ärzte/Allergologen und Fachpersonal. Für die meisten in Europa zugelassenen Produkte wird in der Fach-/Gebrauchsinformation empfohlen, dass Patienten mit einer akuten Infektion der Atemwege die AIT-Behandlung vorübergehend pausieren sollten, bis die Infektion vollständig abgeklungen ist. Wir empfehlen, während der aktuellen Covid-19-Pandemie ähnliche Maßnahmen zu ergreifen. Bei bestätigten Fällen sollte die AIT - sowohl die SCIT als auch die SLIT - unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung unterbrochen werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Der Beginn einer AIT bei Allergikern ohne bekannte SARS-CoV-2-Exposition, die in Bezug auf Covid-19 asymptomatisch sind, deren aktueller SARS-CoV-2-Infektions- und Immunstatus jedoch nicht bekannt sind, erfordert eine besonders gründliche Untersuchung auf Infektionszeichen mit SARS-CoV-2 im Rahmen der Verschreibung der AIT, die bei Beginn der AIT wiederholt werden soll. Lieferzeiten der AIT-Präparate sowie das Infektionsrisiko durch das aktuelle persönliche und berufliche Umfeld des Patienten sind hierbei zu berücksichtigen.

Eine SLIT bietet einerseits die Möglichkeit, nach der ersten Einnahme in der Praxis/Allergieabteilung, das Allergenpräparat in der Folge ohne ärztliche Aufsicht zu Hause einzunehmen, wodurch die Notwendigkeit vermieden wird, zum wiederholten Male in einer Praxis/Allergieabteilung vorstellig werden zu müssen, denn auch der Arztbesuch ist prinzipiell mit einem Infektionsrisiko verbunden. Andererseits kann die Notwendigkeit einer Unterbrechung der AIT besser von einem Arzt beurteilt werden, da Patienten gegebenenfalls ihre Symptome nicht richtig einschätzen und/oder Covid-19 nicht zuordnen können. Subklinische/oligosymptomatische Infektionsverläufe stellen für den Patienten eine besondere Herausforderung bei der Selbstmedikation dar. Patienten, die eine SLIT zu Hause einnehmen, sollten daher angehalten werden, sich bei Anzeichen eines Infektes vor der nächsten Einnahme mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Möglichkeit, die Injektionsintervalle in der Fortsetzungsphase zu verlängern, kann bei SCIT-Präparaten genutzt werden. Bei Patienten, die sich von Covid-19 erholt haben oder bei denen eine ausreichende SARS-CoV-2-Antikörperreaktion nach einer (eventuell auch asymptomatischen) Erkrankung [37] festgestellt wird, kann die AIT wie geplant begonnen oder fortgesetzt werden [35]. Die AIT kann auch bei Patienten ohne klinische Symptome und Anzeichen von Covid-19 oder anderen Infektionen und ohne Reisen in Gebiete mit Covid-19-Fällen (Hochrisikogebiete) innerhalb der letzten 14 Tage wie gewohnt fortgesetzt werden.