Klassische Antidepressiva setzen an die Rezeptoren und Transporter der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin an - meist mit verzögertem Wirkeintritt nach Wochen. Beim depressiven psychiatrischen Notfall ein Problem [Gass P et al. Nervenarzt. 2022;93(3): 223-33].

Man gehe davon aus, dass monoaminerge Antidepressiva eine De-novo-Synthese des Nervenwachstumsfaktors "brain-derived neurotrophic factor" (BDNF) und eine Neubildung oder Wiederherstellung stressbedingt verloren gegangener synaptischer Kontakte initiierten, erläuterte Prof. Dr. Peter Gass von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim. Diese biologischen Prozesse dauern etwa drei Wochen, also etwa so lange, wie klinisch für den Wirkeintritt dieser Substanzen benötigt wird [Nestler EJ et al. Neuron. 2002;34(1):13-25]. Im Falle eines psychiatrischen Notfalls kann die neue Klasse der "rapid acting antidepressiva" (RAAD) diese Wirksamkeitslücke überbrücken. Ketamin als erster Vertreter der RAAD ermöglicht eine schnelle Regeneration von stressgeschädigten Synapsen und eine funktionelle Regeneration [Moda-Sava RN et al. Science. 2019;364 (6436): eaat8078]. Nach der Interneuronhypothese würden durch Ketamin NMDA-Rezeptoren sowohl an GABAergen Neuronen als auch an postsynaptischen Neuronen gehemmt. Der synaptische Überschuss an Glutamat entfalte über AMPA-Rezeptoren eine besondere neuroplastische Wirkung, erläuterte Gass. Es komme zu einer erhöhten BDNF-Freisetzung mit rascher Aktivierung der lokalen Proteinsynthese und Synaptoneogenese.

Für die Klinik wurde das S-Enantiomer von Ketamin als Nasenspray weiterentwickelt. Esketamin-Nasenspray (Spravato®) ist in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie als akute Kurzzeitbehandlung von Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major-Depression zugelassen, wenn die depressiven Symptome nach ärztlichem Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen. Die Zulassung basiert auf den Phase-III-Studien ASPIRE I und II [Fu DJ et al. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19m13191; Ionescu DF et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2021;24(1):22-31]. In einer gepoolten Analyse der beiden Studien zeigte Esketamin plus Standardbehandlung bei Betroffenen mit mittelschwerer bis schwerer Depression und akuter Suizidalität 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis eine statistisch signifikante Verbesserung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo plus Standardbehandlung (Abb. 1) [Canuso CM et al. J Clin Psychopharmacol. 2021;41(5):516-24].

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Die Studien ASPIRE I und II zeigen die Abnahme der Depressionssymptomatik unter Esketamin. AW: Ausgangswert, MADRS: Montgomery Asberg Depression Rating Scale, SoC: Standard of Care (mod. nach [Canuso CM et al. J Clin Psychopharmacol. 2021;41(5):516-24].

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Virtuelle Pressekonferenz "Vom Ketamin zum Esketamin: 60 Jahre Forschung und Fortschritt in den klinischen Neurowissenschaften", 29.3.2022; Veranstalter: Janssen-Cilag