Fragestellung: Ist Nilotinib sicher und verträglich in der Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson?

Hintergrund: Nilotinib ist ein c-Abl-Tyrosinkinaseinhibitor, der zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie verwendet wird. Im Tiermodell hatte sich ein neuroprotektiver Effekt gezeigt. Eine vorausgehende Phase-II-Studie [1] erbrachte eine akzeptable Sicherheit und positive Effekte für die Motorik und parkinsonassoziierte, pathophysiologische Biomarker.

Patienten und Methodik: Insgesamt 76 Patienten wurden in diese multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie eingeschlossen und zu einer Therapie mit Placebo, Nilotinib 150 mg oder Nilotinib 300 mg (1:1:1) randomisiert. Nach sechs Monaten wurde der primäre Endpunkt, bestehend aus Sicherheit und Verträglichkeit, ausgewertet; dieser wurde als Anteil der Patienten definiert, welche die komplette Studiendauer absolvierten und sämtliche Dosen erhielten. Sekundäre und explorative Endpunkte umfassten Effekte auf die motorischen und nicht motorischen Parkinson-Symptome auf der MDS-UPDRS, Pharmakokinetik, Penetration der Blut-Hirn-Schranke und parkinsonassoziierte pathophysiologische Biomarker.

Ergebnisse: In der Auswertung des primären Endpunktes, Sicherheit und Verträglichkeit, zeigten sich für alle drei Patientengruppen ein vergleichbarer Anteil von Patienten, die die vollständige Studiendauer absolvierten (Placebo: 21/25 Patienten, 84 %; 150 mg Nilotinib: 19/25 Patienten, 76 %; 300 mg Nilotinib: 20/26 Patienten, 77 %). Der häufigste Grund für einen Studienabbruch waren asymptomatische, dosisabhängige Erhöhungen der Amylase und/oder der Lipase, die in der 300-mg-Nilotinib-Gruppe am häufigsten auftraten.

In der Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte sich nach sechs Monaten für die mit Nilotinib behandelten Patienten eine tendenzielle, dosisabhängige Verschlechterung der Motorik im medikamentösen "On" (MDS-UPDRS, Teil III). Nur geringe Mengen des Nilotinibs passierten die Blut-Hirn-Schranke (Verhältnis Liquor/Serum: 0,2-0,3 %). Weiterhin war kein therapieabhängiger Effekt auf den Dopaminstoffwechsel im Liquor nachweisbar.

Schlussfolgerungen: Nilotinib weist eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit in der untersuchten Patientengruppe auf. Die geringe Konzentration von Nilotinib im Liquor, verbunden mit der tendenziell verschlechterten Motorik, lässt einen Nutzen unwahrscheinlich werden.

Simuni T, Fiske B, Merchant K et al. Efficacy of nilotinib in patients with moderately advanced parkinson disease: A randomized clinical trial. JAMA Neurol 2021; 78: 312-20