Fragestellung: In einem systematischen Review von Autopsiestudien bei Parkinson-Patienten mit Demenz (PDD) sollte erhoben werden, in welchem Ausmaß Lewy-Körperchen, Alzheimer-Plaques und Tangles sowie andere Pathologien (vaskuläre Läsionen, TDP-43 Ablagerungen, zerebrale Amyloidangiopathien, CAA) beteiligt sind.

Hintergrund: Die Demenz ist eine typische Komplikation der späten Parkinson-Erkrankung (PD). Die PDD ist mit einer Alphasynukleinausbereitung in Form von Lewy-Körperchen assoziiert, zusätzlich können aber weitere neurodegenerative Prozesse zur Demenzentwicklung beitragen. Klinisch werden PDD und Demenz bei Lewy-Körperchen-Krankheit (DLB) unterschieden.

Patienten und Methodik: In 44 Autopsiestudien wurden 2.002 Fälle mit klinisch diagnostizierter und pathologisch bestätigter PD identifiziert. 1.145 Patienten (57,2 %) hatten eine Demenz. Daten, die den Typ, die Lokalisation und des Ausmaß pathologischer Veränderungen beschrieben, wurden statistisch verglichen.

Ergebnisse: Beim Vorliegen einer Demenz dehnte sich die Alphasynukleinopathie in 85,3–100 % der Fälle bis in das limbische System oder den Neokortex aus und war zehnmal häufiger als bei nicht dementen Patienten. Keine Unterschiede wurden bezüglich der Alphasynukleinlast zwischen PD, PDD und DLB im Nucleus basalis, der Substantia nigra und im Mittelhirn gefunden. Bei der DLB war ein Trend zu einer ausgeprägteren Alphasynukleinopathie als bei der PDD nachweisbar. Striatales Beta-Amyloid war häufiger bei der DLB als bei der PDD vorhanden.

Zwischen einem Fünftel bis zu einem Drittel der Fälle zeigten eine komorbide Alzheimer-Pathologie. Ein Drittel der PDD-Patienten hatte eine moderate oder schwere Tau-Pathologie, etwa die Hälfte eine moderate bis schwere Beta-Amyloidpathologie. Eine koexistierende Alzheimer-Pathologie war mit einem kürzeren Zeitintervall zwischen ersten motorischen Defiziten und Demenz sowie einer verminderten Lebenserwartung assoziiert.

Eine TDP-43-Pathologie im Hippocampus und entorhinalen Kortex wurde in 7,2 % der PD-, in 19 % der PDD- und in 31,3 % der DLB-Diagnosen gefunden. Argyrophile Granula waren sehr selten (2 Studien, 5 %). Keine Studie zeigte eine signifikante Assoziation zwischen zerebrovaskulärer Erkrankung und Demenz. Eine CAA war bei den Demenzfällen signifikant häufiger und korrelierte mit einer koexistierenden Alzheimer-Pathologie.

Keine Unterschiede fanden sich bezüglich der Einnahme von Levodopa, Dopaminagonisten, Monoaminoxidasehemmern (MAO-I), Amantadin oder Catechol-O-Methyltransferase-Inhibitoren (COMT-Hemmer). Patienten mit zwanghaftem Sexualverhalten nahmen eine signifikant höhere Dosis dopaminerger Medikamente ein: Levodopa (p = 0,014; durchschnittliche Dosis 912 mg) oder COMT-Hemmer (p = 0,039). Für Dopaminagonisten und MAO-Hemmer ergab sich kein signifikanter Unterschied.

Schlussfolgerungen: Eine limbische und neokortikale Alphasynukleinpathologie ist bei PDD nahezu immer vorhanden und auch Alzheimer-Veränderungen sind üblich. Eine Tau-Pathologie weist eine engere Beziehung zum kognitiven Status bei Patienten mit PD als Beta-Amyloid auf. Eine höhere Beta-Amyloidlast ist mit einer schnelleren Abnahme der kognitiven Funktionen und einer früheren Mortalität assoziiert.

Eine synergistische Interaktion zwischen Alfasynuklein, Tau und Beta-Amyloid könnte die wechselseitige Aggregation verstärken und dadurch zu einem aggressiveren Verlauf der Erkrankung führen. Entsprechend sollten Tau und Beta-Amyloid in klinischen Studien zu krankheitsmodifizieren Therapien, die gegen Alfasynuklein gerichtet sind, mitbestimmt werden.

Kommentar von Detlef Wietelmann, Emmendingen

Wir benötigen Strategien, die mehrere Pathologien adressieren

Als wichtige Ergebnisse der Studie werden die limbische und neokortikale Alphasynukleinpathologie bei der PDD und die häufige Koexistenz einer Alphasynukleinopathie mit Tau- und Beta-Amyloidpathologie nachgewiesen, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Ein konsequenter Vorschlag ist, bei zukünftigen gegen das Alphasynuklein gerichteten Therapiestudien sowohl Tau, als auch Beta-Amyloid mitzubestimmen, damit falsch negative Effekte auf die Kognition aufgrund komorbider Neuropathologien besser eingeschätzt werden können. Problematisch erscheint die hohe Heterogenität der Daten zum Beispiel bezüglich der neuropathologischen Methoden, Diagnostik der Demenz und der Fallzahl, wodurch die Aussagekraft des Reviews deutlich eingeschränkt wird. Leider fehlen auch Angaben zur Demografie und Krankheitsdauer, da die Wahrscheinlichkeit einer Komorbidität verschiedener neuropathologischer Prozesse und einer schlechteren Prognose mit zunehmendem Alter und längerer Krankheitsdauer steigt [1]. Insgesamt wird aber deutlicher, dass für Studien zur Demenzbehandlung oder -prophylaxe Strategien notwendig sind, die sich gegen mehrere Pathologien richten.

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Dr. med. Detlef Wietelmann, Emmendingen