Fragestellung: Ist die Applikation von gepulstem transkraniellen Ultraschall in der Lage, die Ergebnisse einer systemischen Thrombolyse mit rt-PA (Alteplase) zu verbessern?

Hintergrund: Die systemische Thrombolyse im 4,5-Stundenfenster ist die einzige wirksame und zugelassene medikamentöse Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls. Die Applikation von gepulstem transkraniellen Ultraschall erhöht die Exposition eines intrakraniellen Thrombus gegenüber Alteplase und ermöglicht möglicherweise eine frühzeitigere Reperfusion. Das legten die Ergebnisse von Tierexperimenten und einer Phase-II-Studie am Menschen und von Metaanalysen nahe [1, 2]. Die CLOTBUST-ER-Studie sollte klären, ob ein neuartiges, bedienerunabhängiges transkranielles Ultraschallgerät, das Hochfrequenz-Ultraschall (2 MHz) mit niedriger Leistung (32 mW) benutzte, bei Patienten, die mit rt-PA lysiert werden, den funktionellen Outcome verbessert.

Patienten und Methodik: Es handelte sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studie (CLOTBUST-ER) an 76 Schlaganfallzentren in 14 Ländern. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall, mit einem NIHSS-Score ≥10, die in den USA innerhalb von drei Stunden nach Auftreten der Symptome eine intravenöse Thrombolyse erhielten. In den übrigen Ländern war das Einschlussfenster 4,5 Stunden. Die Teilnehmer wurden zu einer Therapie mit aktivem Ultraschall (2 MHz gepulster Ultraschall für 120 Minuten) oder einer Scheinultraschalltherapie randomisiert. Die Ultraschalltherapie erfolgte mit einem bedienerunabhängigen TCD-Gerät, das innerhalb von 30 Minuten nach dem rt-PA-Bolus aktiviert werden musste. Patienten, Behandler und die Ärzte, welche die Endpunkte erfassten, waren verblindet. Der primäre Studienendpunkt war die Verbesserung des funktionellen Status, gemessen mit der modifizierten Rankin-Skala nach 90 Tagen. Die statistische Auswertung erfolgte als Common Odds Ratio (cOR) unter Verwendung einer ordinalen logistischen Regressionsshiftanalyse.

Ergebnisse: Die Studie wurde vom Sponsor nach der zweiten Zwischenanalyse wegen Aussichtslosigkeit („futility“) vorzeitig abgebrochen. Zwischen August 2013 und April 2015 wurden 335 Patienten nach dem Zufallsprinzip der Interventionsgruppe (Ultraschall) zugeordnet und 341 Patienten der Kontrollgruppe (Scheintherapie). Die Patienten waren im Mittel 70 Jahre alt und 58 % waren Männer. Der mittlere NIHSS-Score betrug 14,5. Die mittlere Zeitspanne vom Beginn der Symptomatik bis zu Beginn der Thrombolyse lag bei 142 Minuten, 20 Minuten später begann die Sonothrombolyse.

Im Vergleich zur Kontrollgruppe betrug die cOR für eine Verbesserung der mRS-Werte nach 90 Tagen in der Interventionsgruppe 1,05 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,77–1,45, p=0,74). Insgesamt 51 (16 %) von 317 Patienten in der Interventionsgruppe und 44 (13 %) von 329 Patienten in der Kontrollgruppe starben (OR 1,24, 95 %-KI 0,80–1,92, p=0,37). Für keinen der sekundären Zielparameter ergab sich ein Unterschied zwischen den beiden Therapiegruppen. 83 (26 %) beziehungsweise 79 (24 %) der Patienten hatten Nebenwirkungen (OR 1,12, 95 %-KI 0,79–1,60, p=0,53). Symptomatische intrazerebrale Blutungen nach 36 Stunden traten in der Interventiongruppe bei neun, und in der Kontrollgruppe bei sieben Patienten auf.

Schlussfolgerungen: Die Sonothrombolyse, die von einem bedienerunabhängigen Gerät bei Patienten mit ischämischem Insult, die mit rt-PA behandelt wurden, eingesetzt wurde, war einer Scheintherapie nicht überlegen.

Kommentar von Hans-Christoph Diener, Essen

Die Autoren geben nicht auf — weitere Studie in Planung

Die CLOSTBUST-ER-Studie hat im Gegensatz zu den kleineren Phase-II-Studien keinen therapeutischen Nutzen der Sonothrombolyse bei Patienten gezeigt, die mit rt-PA behandelt werden. Leider hat die Studie weder eine CT-Angiografie noch eine Duplexsonografie in Kombination mit transkranieller Dopplersonografie benutzt, um einen potenziellen Gefäßverschluss nachzuweisen. Daher gibt es auch keine Informationen über die jeweiligen Rekanalisierungsraten. Es gibt auch keine Informationen über die Schlaganfallklassifikation. Man muss unterstellen, dass Patienten mit lakunären Infarkten wahrscheinlich von dieser Behandlungsmethode nicht profitieren würden.

Andrei Alexandrov will aber jetzt nicht aufgeben. Er plant eine Sonothrombolyse-Studie bei Patienten mit nachgewiesenem Gefäßverschluss auf dem Weg zu einem Schlaganfallzentrum mit Thrombektomiemöglichkeit.