Introductie

Ondanks behandeling met curatieve intentie bij primaire prostaatkanker ontwikkelt 20–40% van de patiënten een recidief prostaatkanker [1, 2]. Met positronemissietomografie (PET) kan prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) worden gedetecteerd, een eiwit dat overmatig tot uiting wordt gebracht op het oppervlak van de meeste prostaatkankercellen. Deze technologie heeft de diagnose van prostaatkankeruitzaaiingen bij patiënten met intermediair en hoog risico op primaire ziekte aanzienlijk verbeterd. PSMA PET/CT-scan kan metastasen detecteren bij patiënten met biochemisch recidief (BCR), zelfs bij PSA-waarden < 0,5 ng/ml [3, 4]. Dit maakt curatieve, op metastasen gerichte behandelingsopties mogelijk, zoals salvage-radiotherapie en salvage-lymfeklierdissectie. Van de metastasen op de PSMA PET/CT-scan kan de maximum standard uptake value (SUVmax) berekend worden.

Van de salvage-klierdissectie is bekend dat in veel gevallen niet alle klieren die positief waren op de PSMA PET/CT ook daadwerkelijk verwijderd worden [5,6,7]. PSMA-gerichte chirurgie bleek hiervoor een uitkomst, met een hoge nauwkeurigheid [8]. Om PSMA-gerichte chirurgie mogelijk te maken zijn gammastralende PSMA-liganden ontwikkeld die beeldgeleide chirurgie vergemakkelijken. Deze PSMA-liganden faciliteren niet alleen single-photon emission computed tomography (SPECT)/CT, zij het met een inferieure prestatie in vergelijking met PSMA PET/CT-scan, maar ook intra-operatieve lokalisatie van laesies. Dit gebeurt via gammatracering (telling/seconde (s)), zogeheten radiogeleide chirurgie (RGC) (fig. 1). De op 99mTechnetium gebaseerde tracer, [99mTc]Tc-PSMA-I&S, wordt hiervoor het meest gebruikt [8,9,10,11,12,13]. Voortbordurend op de traditionele gammasondes bij open chirurgie faciliteerde de introductie van de geminiaturiseerde Drop-In-gammasonde de uitbreiding naar robotchirurgie [11, 14,15,16,17,18,19,20]. Er is beperkt onderzoek gedaan naar de SUVmax in relatie tot het intra-operatieve numerieke signaal. Hoewel de intra-operatieve tellingen/s aanzienlijk variëren, zijn er aanwijzingen dat deze waarden verband houden met de SUVmax-waarden [19,20,21].

Figuur 1
figure 1

Illustratie van PSMA PET/CT-scan versus het numerieke signaal (tellingen/seconde), zoals gezien door de operateur tijdens robotgeassisteerde chirurgie

Full size image

Het doel van dit onderzoek is om de relatie tussen de SUVmax van de laesie op PSMA PET/CT-scan en het chirurgische signaal gedetecteerd met [99mTc]Tc-PSMA-I&S verder uit te zoeken, met het uiteindelijke doel om afkapwaarden te identificeren om de selectiecriteria voor PSMA-gerichte RGC te verfijnen.

Methoden

Onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie

Een secundaire analyse werd uitgevoerd op gegevens van een prospectief, single-center haalbaarheidsonderzoek, goedgekeurd door de lokale medisch ethische commissie van het Nederlands Kanker Instituut (ClinicalTrials.gov: NCT03857113). Alle proefpersonen tekenden een schriftelijke toestemming. De institutionele beoordelingsraad keurde dit retrospectieve onderzoek goed (IRBdm21-106).

Patiënten werden geïncludeerd bij een BCR (PSA tussen 0,2 en 4,0 ng/ml bij twee opeenvolgende metingen) na eerdere curatieve behandeling en maximaal drie wekedelenlaesies (lokale of nodale recidieven) op PSMA-PET/CT. Patiënten werden uitgesloten in geval ze binnen zes maanden voorafgaand aan de operatie androgeendeprivatietherapie hadden ondergaan. Patiënten werden tussen juni 2020 en november 2022 behandeld met robotgeassisteerde [99mTc]Tc-PSMA-gerichte salvage-RGC [20].

Preoperatieve beeldvorming en analyse

Alle patiënten ondergingen een PSMA PET/CT-scan binnen het Prostaatkankernetwerk Nederland. De patiënten werden binnen 125 dagen voor RGC gescand met de 68Ga-gebonden tracer [68Ga]Ga-PSMA-11 of een van de 18F-gelabelde tracers [18F]DCFPyl en [18F]JK-PSMA‑7, volgens lokale protocollen. Twee ervaren nucleair geneeskundigen (MLD, DDDR) beoordeelden de preoperatieve beeldvorming opnieuw met Osirix MD (Pixmeo SARL, Zwitserland). Op een preoperatieve PSMA PET/CT-scan werd de SUVmax van de laesies genoteerd, door een volume-of-interest over de laesies te tekenen. De korte-as-diameter van het morfologische substraat, indien zichtbaar op CT, werd gemeten.

Eén dag voor de operatie werd een enkele dosis [99mTc]Tc-PSMA-I&S (mediaan 541 MBq; interkwartielafstand [IKA] 482–559) intraveneus geïnjecteerd, waarna een SPECT/CT werd gemaakt na een mediaan van 17 uur (IKA 17,3–17,8), op de ochtend van de operatie. De preoperatieve scintigrafie werd opnieuw beoordeeld na blindering van klinische of onderzoeksgerelateerde gegevens. Het aantal en de locatie van verdachte laesies werden genoteerd.

Intra-operatieve metingen

RGC werd binnen een mediaan van 21 uur na injectie uitgevoerd met een da Vinci Xi-operatierobot (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, VS). Met een Drop-In-gammasonde (Eurorad S.A., Eckbolsheim, Frankrijk) werd het radiosignaal vertaald naar het numerieke signaal. Om het achtergrondsignaal te bepalen werden eerst anatomische oriëntatiepunten in de buurt van de prostaatkankerlaesies gemeten (dat wil zeggen a. iliaca, v. iliaca, m. psoas). Daarna werd de locatie van de verdachte prostaatkankerlaesies in vivo gemeten met de gammasonde om de verhouding tussen signaal en achtergrond (SBR) te beoordelen. Om de succesvolle verwijdering van radioactief weefsel te bevestigen werd ex vivo met dezelfde gammasonde het weefsel nagemeten. Een gedetailleerde beschrijving van de chirurgische procedures is te vinden in De Barros et al. 2022 [20].

Histopathologische evaluatie en immuunhistochemie

Al het verwijderde weefsel werd opgestuurd voor histopathologisch onderzoek door middel van hematoxyline en eosinekleuring en, indien nodig, immunohistochemische pancytokeratine AE13 (CK AE1/3)-kleuring. Aanvullende immunohistochemische PSMA-kleuring werd uitgevoerd op prostaatkankerpositief weefsel (kloon 3E6; Dako, Carpinteria, CA, VS) om de PSMA-intensiteit te beoordelen. De total immunostaining score (TIS) werd berekend door:

$$\mathrm{TIS}=\text{de proportiescore}\,\left(\mathrm{PS}\right)\times \text{overeenkomstige intensiteitsscores}\,\left(\mathrm{IS}\right).$$

De PS vertegenwoordigde het percentage positief gekleurde cellen met een bepaalde intensiteit en kon liggen tussen 0 en 100%. De IS stond voor de intensiteit van de gekleurde cellen en kon liggen tussen 0 en 3 (0 = geen kleuring; 1 = zwak; 2 = matig; 3 = sterk). Alle analyses werden gedaan door één patholoog (EMB). De grootte van de lymfeklieren werd gemeten in de lange as. De TIS van elk werd gecorreleerd met de SUVmax en het numerieke signaal van de in en ex vivo-metingen.

Statistische analyse

De gegevens werden samengevat door de frequentie en het percentage voor categorische variabelen te rapporteren, en het gemiddelde en de mediaan voor continue variabelen. Het numerieke signaal werd genormaliseerd om rekening te houden met verschillen in geïnjecteerde activiteit van 99mTc, waarbij de gemiddelde geïnjecteerde dosis als standaard werd gebruikt (550 MBq). Voor continue variabelen werd getoetst voor normale verdeling door middel van de Kolmogorov-Smirnov-test. De primaire uitkomst was de correlatie tussen de SUVmax van de prostaatkankerlaesies op preoperatieve PSMA PET/CT-scan en het in vivo numerieke signaal geregistreerd met de Drop-In-gammasonde van de PSMA-positieve prostaatkankerlaesies. Daarnaast werden het ex vivo-signaal en de PSMA-intensiteit op histopathologie gecorreleerd met de SUVmax. De correlatie werd bepaald door de Spearman-correlatiecoëfficiënt (ρs). Om de mogelijke correlatie te visualiseren werd een scatterplot gemaakt. De verschillende PSMA PET-tracers werden vergeleken met de Kruskal-Wallis-test en de SPECT/CT-subgroepen werden vergeleken met de Mann-Whitney-U-test. Om subgroepen voor klinische toepasbaarheid te identificeren, werd median regression with concave fusion penalisations gebruikt [22]. Een p < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De statistische analyses werden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics V29.0 (SPSS INC., Chicago, Ill).

Resultaten

Patiëntkenmerken

Na stadiëring op basis van de PSMA PET/CT-beelden werden 29 patiënten geïncludeerd bij wie nodale ziekte (n = 25) of een lokaal recidief (n = 4) werd vermoed (fig. 2). Als primaire behandeling ondergingen 21 patiënten (72%) radicale prostatectomie en acht (28%) radiotherapie. Dertien patiënten (45%) ondergingen hierbij aanvullende salvage-therapie voorafgaand aan de 99mTc-PSMA-RGC (tab. 1). De patiënten met een lokaal recidief ondergingen allemaal voorafgaand aan de RGC een vorm van radiotherapie (in de primaire of salvage-setting), waardoor als vervolgstap chirurgie een geschikte behandeloptie was. Bij al deze operaties zijn de laesies verwijderd en verliep de procedure zonder complicaties.

Figuur 2
figure 2

Workflow en inclusies. A Patiëntselectie voor de operatie met [99mTc]Tc-PSMA-radiogeleide chirurgie. B preoperatieve PSMA PET/CT-scan en C [99mTc]Tc-PSMA-I&S-beeldvorming tonen een para-iliacale laesie bij een patiënt met biochemisch recidief. D Intra-operatieve activiteitsmetingen van radioactieve laesie met de Drop-In-gammasonde. E Immuunhistochemie (PSMA-kleuring) bij histopathologisch onderzoek

Full size image
Tabel 1 Patiëntkenmerken
Full size table

Preoperatieve beeldvorming en analyse

In totaal werden 33 PSMA-avide laesies geïdentificeerd op de preoperatieve PSMA PET/CT-scan. De totale mediane SUVmax van deze laesies bedroeg 6,2 (IKA 4,2–9,7) en verschilde niet tussen tracers (p = 0,559) (zie de gedetailleerde beschrijving in tab. 2). Van de PSMA PET/CT-scans werd 97% uitgevoerd op een systeem dat erkend is door de European Association of Nuclear Medicine Research Ltd (EARL) [23, 24]. Zevenentwintig van de 33 (82%) geïdentificeerde laesies waren < 1 cm, met een mediane grootte van 4 mm (IKA 3,8–6). De grootte van de laesie op PSMA PET/CT-scan was significant gecorreleerd met de SUVmax (ρs 0,728; p < 0,001). De PSA vóór RGC liet een zwakke, niet-significante correlatie met de SUVmax zien (ρs 0,2041; p = 0,289), evenals de PSA-dichtheid (gedefinieerd als PSA vóór operatie vermenigvuldigd met de grootte van de laesie op PSMA PET/CT-scan) (ρs 0,390; p = 0,073).

Van de 33 laesies die op PSMA PET/CT-scan werden gevonden, werden 23 laesies (70%) waargenomen op PSMA-I&S SPECT/CT en 10 (30%) niet. Binnen de groep laesies die niet zichtbaar waren op SPECT/CT was de mediane SUVmax 4,9 (IKA 3,3–6,4), terwijl de groep van laesies die zichtbaar waren op SPECT/CT een mediane SUVmax had van 7,4 (IKA 5,3–14,3) (p = 0,028). Zichtbaarheid op SPECT/CT was niet geassocieerd met een hoger numeriek signaal in vivo (p = 0,237) of een hogere SBR (p = 0,453).

Tabel 2 Kenmerken van preoperatieve beeldvorming, intra-operatieve uitkomsten en histopathologische uitkomsten
Full size table

Intra-operatief

In totaal werden 31/33 (94%) laesies met succes verwijderd tijdens RGC. Eén verdachte lymfeklier kon niet worden gelokaliseerd vanwege uitgebreide intestinale verklevingen (3 mm op PSMA PET/CT SUVmax 5,3) en één lymfeklier (3 mm op PSMA PET/CT, SUVmax 1,8) gelegen in het pararectale vet kon niet worden gedetecteerd vanwege een hoog achtergrondsignaal in het rectum als gevolg van hepatobiliaire excretie. Het numerieke signaal van de laesie werd zowel in vivo (mediaan 134 tellingen/s (IKA 81–220)) als ex vivo (109 tellingen/s (IKA 72–219)) geregistreerd. De mediane SBR in vivo was 2,3 (IKA 1,7–3,9). Er werd geen correlatie gezien tussen de duur van de operatie (mediaan 136 minuten; IKA 101–155) en de SUVmax (ρs −1,44; p = 0,457) of de tellingen in vivo (ρs −1,38; p = 0,492).

Correlatie SUV max en intra-operatief numeriek signaal

Er werd een significante en sterke positieve correlatie gevonden tussen de totale SUVmax-waarden en de intraoperatieve metingen ρs 0,728 en 0,763; p < 0,001 (respectievelijk voor in vivo en ex vivo) (fig. 3). Mediane regressieanalyse identificeerde twee subgroepen in SUVmax-waarden, SUVmax < 6 en SUVmax ≥ 6. De SUVmax < 6-groep vertoonde geen statistisch significante correlatie (ρs 0,382; p = 0,221), terwijl de SUVmax ≥ 6-groep een sterke statistisch significante correlatie (ρs 0,774; p < 0,001) had met het numerieke signaal in vivo. Ex vivo liet vergelijkbare resultaten zien (SUVmax < 6-groep ρs 0,308; p = 0,284, SUVmax ≥ 6-groep ρs 0,752; p < 0,001). Er werd een zeer matige, niet-significante correlatie waargenomen tussen de grootte van de laesie op preoperatieve PSMA PET/CT en het numerieke signaal in vivo (ρs 0,421; p = 0,057) en ex vivo (ρs 0,492; p = 0,015).

Figuur 3
figure 3

Scatterplot ter illustratie van de correlatie tussen de SUVmax op preoperatieve PSMA PET/CT-scan en het in en ex vivo numerieke signaal van de Drop-In-gammasonde

Full size image

Over het geheel genomen werd een matige correlatie gevonden voor de SUVmax van de prostaatkankerlaesies bij preoperatieve PSMA PET/CT en de SBR in vivo (ρs 0,524; p = 0,004). Subgroepanalyse toonde geen correlatie in de groep met SUVmax < 6 (ρs 0,245; p = 0,442) en de SBR, terwijl een sterke correlatie werd waargenomen voor laesies met een SUVmax ≥ 6 (ρs 0,647; p = 0,007).

Correlatie SUVmax en PSMA-intensiteitskleuring

Alle verwijderde laesies waren tumorpositief en lieten een mediane TIS zien van 2,75 (IKA 2,06–3,00) (tab. 2). De verdeling van de PSMA-intensiteit was homogeen in 46% en heterogeen in 54% van de laesies. Het type verdeling had geen significante invloed op de SUVmax (p = 0,602). Er werd geen positieve correlatie gevonden tussen de SUVmax en de TIS (ρs −0,433; p = 0,015). Vermenigvuldiging van de TIS met de grootte van de laesie bij pathologie (TIS × laesiegrootte) liet geen correlatie zien met de SUVmax op preoperatieve PSMA PET/CT (ρs 0,190; p = 0,353).

Discussie

Door de intensiteit van de pre- en intra-operatieve op PSMA-gerichte tracers met elkaar te vergelijken kon een significante, positieve correlatie worden vastgesteld tussen de SUVmax en het signaal van de gammasonde. Dit geeft aan dat er een groter onderscheid is tussen de tumor en de omliggende structuren in vivo naarmate de SUVmax hoger is. De identificatie van laesies lijkt minder eenvoudig met een lagere SUVmax, maar is niet onmogelijk omdat bijna alle laesies in dit onderzoek werden geïdentificeerd en verwijderd. De resultaten komen overeen met de bevindingen van Gondoputro et al., die succesvolle RGC uitvoerden op laesies met een mediane SUVmax van 4,4 [19]. De SUVmax staat dan ook niet op zichzelf, maar kan worden meegenomen als een van de parameters bij de beoordeling van een casus. PSMA RGC wordt alleen als behandeloptie aangeraden in het geval van PSMA PET-positieve laesies, omdat beide type tracers zich op PSMA richten. Niet alle verwijderde laesies werden gezien op de preoperatieve SPECT/CT, wat de verdeling van de Tc-PSMA-tracer in beeld brengt. Dit zou te wijten kunnen zijn aan timing en achtergrondinterferentie [10]. Hoewel men zou kunnen veronderstellen dat hoe groter het onderscheid, hoe korter de duur van de operatie is, zijn de huidige resultaten niet eenduidig. Dit kan worden verklaard door andere factoren die van invloed zijn op de duur van een operatie, zoals verklevingen, de locatie van de laesie ten opzichte van de omgeving en de leercurve van de operateur.

Er werden twee subgroepen in SUVmax gedefinieerd op basis van mediaanregressie die duidelijke verschillen in sensitiviteit en specificiteit lieten zien voor SUVmax-waarden < 6 en ≥ 6. Externe validatie van deze bevindingen in grotere series is echter nodig omdat subgroepen niet a priori werden gedefinieerd. Desalniettemin, met een toenemende populatie die wordt onderworpen (tot op heden alleen in studieverband) aan metastasengerichte behandeling door middel van RGC, is het definiëren van optimale patiëntgroepen gewenst [8, 25,26,27]. Over RGC staat momenteel geen advies in de richtlijnen.

Voor klinische toepasbaarheid zou het minder tijdrovend zijn om de preoperatieve beoordeling te baseren op de grootte van de laesie. Dit onderzoek toonde echter aan dat de laesiegrootte geen significante voorspeller was voor het intra-operatieve signaal, terwijl de SUVmax een sterke en significante voorspeller bleek te zijn.

Er werd geen positieve correlatie waargenomen tussen de SUVmax en de PSMA-intensiteitskleuring gedefinieerd als de TIS. Dit zou verklaard kunnen worden door het feit dat de SUVmax-waarden sterk varieerden en de TIS meestal van matig tot sterk varieerden. Een andere invloedrijke factor zou kunnen zijn dat de lymfekliergrootte alleen als diameter wordt gerapporteerd en dat de TIS per coupe wordt geëvalueerd, waardoor geen rekening wordt gehouden met de 3D-afmetingen. Er is weinig bekend over TIS en SUVmax van positieve lymfeklieren van prostaatkanker. Kijkend naar radicale prostatectomiecoupes beschreven Rüschoff et al. ook geen significante correlatie tussen SUVmax op PSMA PET/CT en immunohistochemische PSMA-intensiteitsexpressie, terwijl Jiao en Vetrone et al. wél een correlatie beschrijven, wat mogelijk te verklaren is door verschillende tumorkenmerken en/of groeipatronen [28,29,30,31].

Beperkingen van dit onderzoek zijn onder andere de hoge variabiliteit in een relatief klein aantal geïncludeerde patiënten en de retrospectieve aard van de secundaire analyse. Voor dit artikel werden alleen PSMA PET/CT-positieve lymfeklieren geïncludeerd, waarbij niet bekend is uit literatuur of de SUVmax gerelateerd is aan het eerder zichtbaar worden van de recidieflaesies. De inclusiecriteria van het prospectieve onderzoek introduceren een mogelijke selectiebias [20]. De aard van het omringende weefsel is altijd een overweging bij het meten van radioactiviteit in vivo. Om het effect van achtergrondsignalen te minimaliseren, werden de waarden in het prospectieve onderzoek realtime gedocumenteerd, na zorgvuldige positionering van de Drop-In-gammasonde. Een beperking blijft echter dat er in deze secundaire analyse geen rekening is gehouden met het omringende weefseltype. Bovendien werd de toepasbaarheid bij open chirurgie niet onderzocht.

Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd, hoewel de subgroepen niet a priori waren gespecificeerd, waardoor inferentiële gevolgtrekking kan ontstaan. Subgroepen op basis van de mediaan zijn afhankelijk van het cohort en kunnen na validatie in grotere cohorten licht veranderen. Hoewel dit een nauwkeurige weergave is van de dagelijkse klinische praktijk, zijn er verschillende PSMA PET/CT-tracers en systemen gebruikt met verschillende mediane SUVmax-waarden. Hoewel de groepen veel kleiner waren, waren de verschillen vergelijkbaar met die van De Bie et al., die een niet-significant hogere SUVmax van recidief prostaatkanker zagen in de [68Ga]Ga-PSMA-11-groep [32]. De correlatie kon door de grootte van de separate PET-tracer-groepen niet worden berekend. Het is nodig de invloed van de verschillende PET-tracers verder uit te zoeken in vervolgonderzoek met een grotere patiëntenpopulatie. Bedenk verder dat alle chirurgische procedures uitgevoerd werden in één tertiair centrum met ervaring met het gebruik van 99mTc-tracers en de Drop-In-gammasonde.

Met de toenemende toepassing van PSMA-gerichte RGC en minimaal invasieve robotchirurgie verwachten we dat PSMA PET/CT een fundamentele rol zal gaan spelen bij de selectie van patiënten. Hierdoor kan de behandeling van patiënten met oligometastatisch recidief van prostaatkanker worden geoptimaliseerd.

Conclusie

Dit onderzoek toont een positieve significante correlatie tussen de SUVmax op preoperatieve PSMA PET/CT en het intra-operatieve numerieke signaal gemeten door de Drop-In-gammasonde. Hierdoor kunnen SUVmax-waarden worden beschouwd als een parameter om patiënten te selecteren voor PSMA-gerichte RGC. Voor verdere aanbevelingen zijn vervolgonderzoeken nodig om de huidige subgroepdefinities te valideren.